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Caractériser les réseaux de transmission du VIH à travers les États-Unis

Contexte Cliniquement, les séquences pol VIH-1 du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 sont utilisées pour évaluer la résistance aux médicaments. Ces données peuvent également être utilisées pour évaluer les réseaux de transmission et aider à décrire les facteurs de risque de transmission. Réseau CFAR des systèmes cliniques intégrés La cohorte CNICS de 2000 à 2009 a été analysée pour la parenté génétique Seule la première séquence disponible par participant a été incluse Les «réseaux» de transmission présumée ont été définis comme ≥2 séquences avec une distance génétique ≤15% Clusters incluant ≥3 patients les réseaux ont été évalués pour les associations cliniques et démographiquesRésultats De 3697 séquences, 24% tombaient dans des groupes inférés: 155 groupes de 2 individus « dyades », 54 groupes qui comprenaient 3-14 individus « réseaux », et 1 grand groupe qui comprenait 336 individus tous les sites d’étude Dans les analyses multivariées, les facteurs associés à être dans une clust er inclus ne pas utiliser de médicaments ARV antirétroviraux au moment de l’échantillonnage P & lt; 001, séquence recueillie après 2004 P & lt; 001, nombre de cellules CD4 & gt; 350 cellules / ml P & lt; 01, et la charge virale 10 000-100 000 copies / mL P & lt; 001 ou> 100 000 copies / mL P & lt; 001 Dans les réseaux, les femmes étaient plus susceptibles de se regrouper avec d’autres femmes P & lt; 001, et les Afro-Américains avec d’autres Afro-Américains P & lt; Le regroupement a été associé à un manque d’utilisation des ARV et à une charge virale plus élevée, ce qui implique que la transmission peut être interrompue par un diagnostic et un traitement antérieurs. Les réseaux observés des femmes et des Afro-Américains renforcent l’importance de l’utilisation des antirétroviraux. les efforts de diagnostic et de prévention ciblés par sexe et race

L’analyse comparative des séquences pol VIH-1 du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 peut être utilisée pour définir les réseaux de transmission, ou «clusters», au sein d’une population [1-7]. Ces analyses pourraient être particulièrement utiles pour développer des stratégies pour interférer avec la transmission du VIH parmi les groupes à risque ou parmi les populations d’intérêt, comme les femmes et les minorités raciales et ethniques. Jusqu’à présent, la plupart des études de transmission moléculaire du VIH se concentrent sur les cohortes [6], facteur de risque du VIH [2, 6, 8], infection récente [5, 7-11], ou lien épidémiologique [7, 12] Cela laisse ouverte la question de savoir si l’analyse phylogénétique pourrait être utile pour identifier les réseaux de transmission du VIH dans des cohortes plus grandes et plus diverses Ainsi, nous avons évalué les réseaux de transmission au sein du réseau CFAR de systèmes cliniques intégrés cohorte CNICS VIH [13] devrait déterminer 1 si les grappes de réseaux de transmission peuvent être identifiées dans la cohorte CNICS, composée principalement de patients infectés de façon chronique; 2 si la densité de l’échantillon serait suffisante pour étudier les femmes et les minorités raciales et ethniques; et 3 quelles variables spécifiques étaient associées aux réseaux de transmission

Méthodes

Population étudiée

Le CNICS est une cohorte observationnelle du VIH dans huit centres universitaires américains [13] Cinq sites du CNICS ont contribué à cette étude: University of Washington UW, Université de Californie, UCSF de San Francisco, CWRU de Case Western Reserve, Université de Caroline du Nord à Chapel Hill UNC, et Fenway Health / Harvard Medical School FW Tous les participants ayant une séquence nucléotidique pol-1 VIH disponible ont été inclus. Pour les séquences multiples, la première séquence a été sélectionnée Données démographiques et cliniques au moment de l’échantillonnage inclus âge, sexe, race autodéclarée facteurs de risque du VIH, antirétroviraux et exposition aux antirétroviraux, site du CNICS, année, numération des CD4 et charge virale. Les mutations associées à la résistance dans la protéase et la transcriptase inverse ont été évaluées selon les définitions de l’International AIDS Society IAS-USA [ 14]

L’analyse par grappes

La distance TN93 corrige les biais de substitution et la composition de base inégale dans le VIH [16] et est un modèle biologiquement réaliste qui permet des comparaisons rapides de séquences alignées 104-105. contiennent souvent des bases nucléotidiques mixtes [17], représentant des polymorphismes intra-hôtes, et 87% de nos séquences contiennent ≥1 bases mixtes Nous avons résolu des bases mixtes en utilisant une approche « partiellement dérivée » pour maximiser le nombre d’appariements nucléotidiques. , un groupe de séquences formait une grappe à un seuil donné D, si et seulement si chaque séquence du groupe avait une distance TN93 de D ou moins à au moins 1 autre séquence dans le groupe A titre d’exemple, si pour les séquences A, B, et C, A, B ≤ 15%, A, C ≤ 15%, et B, C & gt; 15%, puis les 3 séquences sont dans une grappe à D ≤ 15% Le seuil de distance génétique D ≤ 15% a été sélectionné sur la base de ce qui suit: 1 la distance génétique attendue pour des séquences génétiquement indépendantes de l’épidémie aux États-Unis est de 5% [18]; 2 15% ont délimité le percentile 0014 de la distribution TN93, ce qui rend très improbable qu’une paire de séquences choisies au hasard démontre une distance génétique de 15% entre elles; et 3 15% est la norme utilisée par les autres dans le domaine [3, 5, 19] Pour vérifier que le plus grand groupe de cluster 3, comprenant 336 individus était composé de séquences apparentées, et non le résultat de Les individus d’un cluster sont reliés par plusieurs intermédiaires mais sont eux-mêmes aussi éloignés que 2 séquences aléatoires, nous avons effectué 2 contrôles. Nous avons d’abord calculé la distribution de toutes les distances par paires dans le cluster 3 et comparé , nous avons dessiné 100 sous-ensembles aléatoires de 336 séquences de l’ensemble de données, calculé toutes les distances par paire entre les paires de séquences dans chaque ensemble de données aléatoires, évalué la probabilité qu’une distance paire d’un groupe 3 était supérieure à une distance paire d’un groupe aléatoire , et fait la moyenne de cette quantité sur 100 grappes aléatoires Nous avons également évalué le chevauchement entre les queues de la distribution de distance empirique par paires TN93 du groupe 3, et le correspon Les groupes analysés comprenaient: 1 tous les patients et 2 patients en regroupement versus non en clusters. Pour l’évaluation de la prévalence de la résistance, nous avons également inclus des comparaisons de patients qui étaient sous antirétroviraux. naïf versus ARV expérimenté et clustering ARV naïf versus non ARV naïf Le test de rang de Spearman a été utilisé pour évaluer les associations entre variablesUne analyse de sous-groupe a évalué les caractéristiques démographiques de la population regroupées en plus grandes grappes de ≥3 séquences appelées «réseaux», permettant l’identification d’une caractéristique raciale ou sexuelle prédominante du groupe Par exemple, si> 50% des membres étaient des femmes, le groupe était défini comme un «réseau féminin». Ensuite, la proportion de femmes qui étaient dans des réseaux féminins était comparée à la proportion de femmes. les femmes qui n’étaient pas je Pour confirmer les associations de réseaux observées selon la race et le sexe, nous avons permuté aléatoirement des étiquettes de sexe ou de race parmi les sujets trouvés dans des réseaux définis et évalué la proportion de sujets attendus. être dans ces réseaux si l’association était aléatoire Cette procédure a été répétée 1000 fois pour dériver les proportions attendues et les valeurs P

RÉSULTATS

Population étudiée

Tous les participants ayant ≥1 séquence de VIH-1 pol disponible ont été évalués: 1165 de UCSF, 1115 de UW, 666 de CWRU, 512 de UNC, et 244 de FW De 3640 séquences recueillies entre 2000 et 2009, 5 ont contenu des erreurs et ont été traités comme manquant, mais 62 séquences supplémentaires de 1999 et 3 séquences de 2010 étaient disponibles et ont été incluses, résultant en 3697 séquences totales pour les analyses en grappes Tableau 1 Environ 98% des séquences étaient sous-type B La population étudiée était de 16% de femmes, 33% Afro-américains, et 13% hispaniques, bien qu’il y ait eu un taux de non-réponse de 40% pour la variable d’origine hispanique Les facteurs de risque de VIH autodéclarés comprenaient 50% d’HSH, 23% d’hétérosexuels, 10% de toxicomanes par voie intraveineuse et 10 % à la fois MSM et IDU facteur de risque MSM / UDI Au moment où la séquence a été générée, 41% étaient naïfs et 55% étaient expérimentés 4% inconnus Les patients déjà traités peuvent avoir été sous ou en arrêt thérapeutique au cours de la séquence , il y avait une augmentation du nombre total de séquences au cours du temps des séquences moyennes par an, 190 pour 2000-2003 contre 469 pour 2004-2009 et une augmentation de la proportion de participants sans ARV signifie, 15% en 2000-2003 contre 49% en 2004-2009

Tableau 1Caractéristiques démographiques Patients, non% Caractéristique Tous dans une grappe pas dans une grappe Tous 3697 885 24 2812 76 Sexe Féminin 606 136 22 470 78 Homme 3030 735 24 2295 76 Inconnu 61 14 23 47 77 Race Noir 1216 273 22 943 78 Blanc 1855 457 25 1398 75 Asiatique / IP 91 25 27 66 73 Autre 232 50 22 182 78 Inconnu 303 80 26 223 74 Ethnicité Hispanique 468 126 27 342 73 Non-Hispanique 1499 341 23 1158 77 Inconnue 1730 418 24 1312 76 Âge, années ≤40 1919 496 26 1423 74> 40 1656 373 23 1283 77 Inconnu 122 16 13 106 87 Facteur de risque VIH MSM 1862 435 23 1427 77 Hétérosexuel 837 190 23 647 77 UDI 356 88 25 268 75 HSH / UDI 384 111 29 273 71 Inconnu / autres 258 61 24 197 76 Site du CNICSb UCSF 1161 331 29 830 71 UW 1114 249 22 865 78 CWRU 666 189 28 477 72 UNC 512 84 16 428 84 FW 244 32 13 212 87 Années b 2000-2001 260 33 13 227 87 2002-2003 497 80 16 417 84 2004-2005 900 243 27 657 73 2006-2007 1190 308 26 882 74 2008-2009 723 210 29 513 71 Inconnu / autre 127 11 8 116 92 Antécédents d’ARV naïf 1528 470 31 1058 69 Exposé 2047 399 19 1648 81 Inconnu 122 16 13 106 87 Statut ARVb Sur ARV 1272 182 14 1090 86 Désactivé ARV 2303 687 30 1616 70 Inconnu 122 16 13 106 87 Charge virale, copies / mLb & lt ; 10 000 1006 170 17 836 83 10 000-100 000 1382 361 26 1021 74 & 100 000 844 250 30 594 70 Inconnu 465 104 22 361 78 Nombre de cellules CD4, cellules / mL & lt; 50 519 107 21 411 79 50- 200 885 208 24 675 76 201-350 874 217 25 657 75> 350 1297 337 26 958 74 Inconnu 122 16 13 111 87 Résistanceb Oui 2004 371 19 1633 81 Non 1693 514 30 1179 70 Patients, Non% Caractéristique Tous dans une grappe Pas dans une grappe Tous 3697 885 24 2812 76 Sexe Féminin 606 136 22 470 78 Homme 3030 735 24 2295 76 Inconnu 61 14 23 47 77 Race Noir 1216 273 22 943 78 Blanc 1855 457 25 1398 75 Asiatique / PI 91 25 27 66 73 Autre 232 50 22 182 78 Inconnu 303 80 26 223 74 Ethnicité Hispanique 468 126 27 342 73 Non-Hispanique 1499 341 23 1158 77 Inconnu 1730 418 24 1312 76 Âge, années ≤40 1919 496 26 1423 74 & 40 406 766 373 23 1283 77 Inconnu 122 16 13 106 87 Facteur de risque du VIH MSM 1862 435 23 1427 77 Hétérosexuel 837 190 23 647 77 UDI 356 88 25 268 75 HSH / UDI 384 111 29 273 71 Inconnu / autre 258 61 24 197 76 Site du CNICSb UCSF 1161 331 29 830 71 UW 1114 249 22 865 78 CWRU 666 189 28 477 72 UNC 512 84 16 428 84 FW 244 32 13 212 87 Année b 2000-2001 260 33 13 227 87 2002-2003 497 80 16 41 7 84 2004-2005 900 243 27 657 73 2006-2007 1190 308 26 882 74 2008-2009 723 210 29 513 71 Inconnu / autre 127 11 8 116 92 Antécédents d’antirétroviraux naïf 1528 470 31 1058 69 Exposé 2047 399 19 1648 81 Inconnu 122 16 13 106 87 Statut ARVb Sur ARV 1272 182 14 1090 86 Off ARV 2303 687 30 1616 70 Inconnu 122 16 13 106 87 Charge virale, copies / mLb & lt; 10 000 1006 170 17 836 83 10 000-100 000 1382 361 26 1021 74 & gt; 100 000 844 250 30 594 70 Inconnu 465 104 22 361 78 Nombre de cellules CD4, cellules / mL & lt; 50 519 107 21 411 79 50-200 885 208 24 675 76 201-350 874 217 25 657 75 & 350 1297 337 26 958 74 Inconnu 122 16 13 111 87 Résistanceb Oui 2004 371 19 1633 81 Non 1693 514 30 1179 70 Abréviations: ARV, antirétroviral; CNICS, réseau CFAR des systèmes cliniques intégrés; CWRU, Université Case Western Reserve; FW, Harvard / Fenway; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; UDI, utilisation de drogues intraveineuses; HSH, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes; IP, insulaire du Pacifique; UCSF, Université de Californie, San Francisco; UNC, Université de Caroline du Nord, UW, Université de Washington Comparaisons univariées de la grappe par rapport à la non-grappe: aP & lt; 05bP & lt; 001c Association marginale P & lt; 1View Large

Prévalence du cluster

La distribution moyenne globale des distances TN93 par paires était de 56% médiane, 53%; intervalle interquartile, 46% -63%; Figure 1 supplémentaire Sur les 3697 séquences, 885 24% sont tombées en grappes à une distance génétique de ≤15%, résultant en 209 groupes allant de 2 à 14 individus, plus 1 groupe aberrant, qui englobait 336 individus.

Figure 1View largeTélécharger slideCluster Aperçu avec représentation graphique de tous les patients regroupés à ≤15% Chaque patient en cluster n = 885 est représenté par un point coloré avec des lignes reliant des séquences phylogénétiquement liées Les connexions de ligne noire représentent des distances génétiques de & lt; 005%; lignes gris foncé, 05% -1%; et les lignes grises claires, 1% -15% Les séquences du groupe 3 peuvent être vues au centre de la figure. Les points rouges représentent les patients de l’Université de Californie, San Francisco; vert, l’Université de Washington; bleu, Harvard / Fenway; pourpre, Case Western Reserve University; et orange, l’Université de Caroline du NordFigure 1View largeTélécharger slideAperçu du cluster avec représentation graphique de tous les patients regroupés à ≤15% Chaque patient du cluster n = 885 est représenté par un point coloré avec des lignes reliant des séquences phylogénétiquement liées Les lignes noires représentent les distances génétiques de & lt 005%; lignes gris foncé, 05% -1%; et les lignes grises claires, 1% -15% Les séquences du groupe 3 peuvent être vues au centre de la figure. Les points rouges représentent les patients de l’Université de Californie, San Francisco; vert, l’Université de Washington; bleu, Harvard / Fenway; pourpre, Case Western Reserve University; et orange, l’Université de Caroline du Nord

Variables associées au clustering

En analyse univariée, les individus dont les séquences étaient groupées étaient plus susceptibles d’être plus jeunes P = 02, ARV naïf P & lt; 001, échantillonné après 2004 P & lt; 01, avait des charges virales plus élevées P & lt; 001, et étaient légèrement plus susceptibles d’avoir un nombre de cellules CD4 plus élevé P = 09 que ceux qui ne sont pas regroupés Les patients du groupe étaient moins susceptibles d’être atteints de FW et UNC et moins susceptibles de recevoir un traitement ARV P & lt; 001 et avoir des mutations associées à la résistance aux ARV P & lt; 001; Tableau 1 Comme prévu, la charge virale était significativement corrélée avec le nombre de cellules CD4 P & lt; 001 et utilisation d’ARV P & lt; 001 Les variables «ARV exposé» et «sur ARV» étaient également fortement corrélées P & lt; Étant donné que ces définitions se chevauchaient, seuls les ARV étaient inclus dans l’analyse multivariée. En analyse multivariée, l’année d’échantillonnage suivante ne recevait pas de traitement antirétroviral, la charge virale était plus élevée et les numérations de CD4 plus élevées demeuraient indépendamment associées au regroupement. 40 ans et le facteur de risque MSM / UDI étaient marginalement associés à la classification P = 09 et 06 Les participants des sites FW et UNC étaient moins susceptibles de se regrouper que les participants des autres sites P & lt; 01, probablement parce que moins de participants ont réduit la densité d’échantillonnage à ces sites. Il n’y avait pas de différence dans la proportion de regroupements selon le sexe, la race ou l’origine ethnique.

Tableau 2Analyse multivariable de la probabilité de regroupement Probabilité de regroupement variable, OU 95% CI P Sexe Masculin … … Féminin 11 8-16 4 Race Noir … … Blanc 09 7-11 33 Ethnie Hispanique 11 6-17 7 Non hispanique Âge, années ≤40 12 9-14 09> 40 … … Facteurs de risque du VIH vs HSH HSH … … Hétérosexuel 10 7-13 8 UDI 11 8-16 5 HSH / UDI 13 1-17 06 Site CNICS vs UCSF UCSF … … UW 10 6 -17 9 CWRU 12 8-23 3 UNC 06 4-9 01 FW 05 3-8 005 Année par rapport à 2000-2001 2000-2001 … .. coronaire. 2002-2003 10 6-18 9 2004-2005 20 12-32 009 2006-2007 16 9-26 08 2008-2009 17 10-29 04 Statut ARV … … En ARV Désactivé ARV 19 15-24 & lt; 0001 Charge virale, copies / ml contre <10 000 <10 000 ...> 10-100 000 16 12-20 0002 & gt; 100 000 20 15-26 & lt; 0001 Nombre de cellules CD4, ce lls / mL vs <50 & lt; 50 ... ... 50-200 11 9-18 1 201-350 12 10-18 07> 350 15 11-21 006 Probabilité de clustérisation, OU 95% CI P Sexe Homme … … Femme 11 8-16 4 Race Noir … … Blanc 09 7-11 33 Ethnie Hispanique 11 6-17 7 Age non hispanique, années ≤40 12 9-14 09 & gt; 40 … … facteurs de risque de VIH vs MSM MSM … … Hétérosexuel 10 7-13 8 UDI 11 8-16 5 MSM / UDI 13 1-17 06 Site CNICS vs UCSF UCSF … … UW 10 6-17 9 CWRU 12 8-23 3 UNC 06 4-9 01 FW 05 3-8 005 Année vs 2000-2001 2000-2001 … … 2002-2003 10 6-18 9 2004-2005 20 12-32 009 2006-2007 16 9-26 08 2008-2009 17 10-29 04 Statut ARV … … Sur ARV Hors ARV 19 15-24 & lt; 0001 Charge virale, copies / ml contre <10 000 <10 000 ... ... 10-100 000 16 12 20 0002 & gt; 100 000 20 15-26 & lt; 0001 Nombre de cellules CD4, cellules / mL vs <50 & lt; 50 ... ... 50-200 11 9-18 1 201-350 12 10-18 07 & 350 15 11 -21 006 L'analyse multivariée comprenait le sexe, la race, l'origine ethnique, l'âge, les facteurs de risque du VIH, le statut ARV, le site CNICS, le nombre de cellules CD4 et la charge virale, et l'année d'échantillonnage. CNICS, réseau CFAR des systèmes cliniques intégrés; CI, intervalle de confiance; CWRU, Université Case Western Reserve; FW, Harvard / Fenway; VIH, virus de l'immunodéficience humaine; UDI, utilisation de drogues intraveineuses; HSH, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes; OU, odds ratio; UCSF, Université de Californie, San Francisco; UNC, Université de Caroline du Nord, UW, Université de WashingtonView Large

Taille de cluster et clustering sur plusieurs sites

Sur les 210 grappes, 155 74% comprenaient 2 participants «dyades», 54 grappes incluses 3-14 individus «réseaux»; n = 239, et 1 grappe « grappe 3 » comptait 336 personnes Figure 2 La majorité des grappes étaient confinées dans des emplacements géographiques: seulement 22 des 210 grappes et 9 des 54 réseaux ont traversé 2 sites, et seul le cluster 3 a traversé tous les sites

Figure 2View largeDownload slideCarte de la population de cohortes, pourcentage de regroupement par site, et proportion de patients en grappes dans les grappes de « dyads » de 2 patients, grappes de « réseaux » de> 2 patients, ou dans « grappe 3 » grappe unique sites et inclus 9% des séquences de grappeFigure 2View largeTélécharger Diapositive de la population de cohortes, pourcentage de regroupement par site et proportion de patients en grappes dans des grappes de « dyades » de 2 patients, grappes de « réseaux » de 2 patients ou dans « grappe 3 « Un cluster unique qui couvre tous les sites et inclus 9% des séquences de clusterCluster 3 contient 336 individus et provient de 7 séquences au seuil de distance génétique ≤05%, 65 à ≤1%, et 336 à ≤15% Distance par paires moyenne dans le cluster était 0032, significativement plus faible que prévu par hasard P & lt; 01; Figure 2 Comparaison de la distance moyenne entre les paires de séquences de cluster 3 et celles de 100 sous-ensembles aléatoires de 336 séquences trouvées que la valeur moyenne du sous-ensemble aléatoire était supérieure à celle du groupe 3, soulignant la distance proche entre les séquences de cluster 3 En outre, une évaluation des queues des distributions de distance par paires pour le groupe 3 et celles estimées à partir des sous-ensembles aléatoires a révélé que le chevauchement était de 64% en moyenne, soutenant encore la parenté inhabituelle des séquences de ce groupe. mais les participants étaient plus susceptibles d’appartenir à la CWRU ou à l’UCSF et moins susceptibles de provenir d’UW ou de FW P & lt; 001 Les patients du groupe 3 étaient plus susceptibles d’être afro-américains P = 014, être âgés de plus de 40 ans P & lt; 001, ont des UDI comme facteurs de risque VIH P = 04, ont des antécédents d’ARV P = 04 et ont une charge virale plus élevée P = 002 Tableau supplémentaire 1 Ces associations peuvent représenter des caractéristiques spécifiques de ce réseau, car elles contrastent avec les résultats de la cohorte globale , dans lequel le regroupement était associé au statut naïf des ARV et à un âge plus jeune

Réseaux par sexe et race

Pour étudier le regroupement par groupe démographique, les réseaux ont été étudiés dans une analyse de sous-groupe, représentant 43 femmes, 194 hommes et 2 de sexe inconnu et 58 noirs, 46 hispaniques, et 4 de race inconnue Il y avait 9 réseaux majoritairement féminins, réseaux de minorités ethniques / majoritaires 14 afro-américains majoritaires, 2 mixtes noirs / hispaniques et 1 réseau majoritairement hispanique Sur les 43 femmes, 79% ont identifié leur facteur de risque VIH comme contact hétérosexuel, et 36 843% sont tombées dans des réseaux majoritairement féminins & lt; 001; Figure 3A De même, les Afro-Américains étaient plus susceptibles de se regrouper avec d’autres Afro-Américains: 77% étaient dans des réseaux majoritairement noirs et 845% dans des réseaux noirs et / ou hispaniques P & lt; 001; Figure 3B Sur la base de 1000 répétitions d’un test de permutations, les ratios observés pour les femmes et les minorités raciales ou ethniques 837% pour les femmes, 845% pour les minorités étaient significativement plus élevés que les rapports prévus par hasard 15% et 32% respectivement; P & lt; 001 Bien qu’un seul groupe comprenait plus de 50% d’Hispaniques provenant d’UW, les participants hispaniques étaient également plus susceptibles de se regrouper avec des Afro-Américains; en conséquence, 58% des Hispaniques étaient dans des réseaux «minoritaires»

Figure 3View largeDownload slideAnalyse des réseaux Les grappes contenant ≥3 patients ont été définies par la caractéristique démographique prédominante des patients de ce réseau. Par exemple, un réseau était défini comme «féminin» si 50% des patients du réseau étaient des femmes. femmes, 36 sur 43 84% regroupés avec d’autres femmes B, parmi les Noirs, 45 sur 58 78% regroupés avec d’autres NoirsFigure 3Voir grandDownload slideAnalyse des réseaux Les clusters contenant ≥3 patients ont été définis par la caractéristique démographique prédominante des patients dans ce réseau. un réseau était défini comme «féminin» si 50% des patients du réseau étaient des femmes A, parmi les femmes, 36 des 43 84% regroupés avec d’autres femmes B, parmi les Noirs, 45 des 58 78% regroupés avec d’autres Noirs

La résistance

La prévalence de la résistance était relativement élevée étant donné que nous avons défini la résistance comme la présence de toute mutation majeure IAS-USA, mais que les séquences regroupées étaient moins susceptibles d’avoir une résistance que les séquences non regroupées 42% vs 58%; P & lt; 001; Tableau 1 et tableau complémentaire 2A Comme prévu, les participants sans ARV étaient moins susceptibles d’avoir des mutations de résistance que ceux qui avaient des antirétroviraux (37% contre 66%); P & lt; Étant donné que les participants naïfs aux ARV étaient plus susceptibles de se regrouper que les autres, cela peut expliquer en partie la plus faible prévalence de la résistance parmi ceux qui se sont regroupés. Lorsque nous avons analysé uniquement la population naïve, il n’y avait pas de différence de prévalence. de résistance parmi ceux qui se sont regroupés et ceux qui n’ont pas 36% vs 38%; P = 4, fournissant d’autres preuves que l’évolution virale associée au développement de la pharmacorésistance n’était pas associée au regroupement. Tableau supplémentaire 2B

DISCUSSION

Bien que les femmes représentent 25% de l’épidémie aux États-Unis [33], nous ne connaissons aucune autre grande étude des réseaux de transmission féminins utilisant l’épidémiologie moléculaire. Dans cette étude rétrospective, nous ne pouvons pas déterminer les relations épidémiologiques spécifiques entre ces femmes. parce que la plupart des femmes s’auto-identifient comme hétérosexuelles, cette constatation peut indiquer un sous-diagnostic significatif de l’infection par le VIH chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des femmes, et ces grappes peuvent représenter des réseaux sociaux féminins avec des risques partagés. Le dépistage du VIH axé sur les réseaux sociaux des femmes séropositives pourrait être efficace pour trouver d’autres femmes infectées par le VIH non diagnostiquées [34, 35] Le regroupement était associé au manque d’utilisation des ARV, à une charge virale plus élevée et à des numérations CD4 plus élevées. Des taux plus élevés de CD4 sont également associés au traitement ARV, mais les patients exposés aux ARV étaient moins susceptibles de se regrouper. Ainsi, une explication plus probable de l’augmentation du nombre de cellules CD4 dans le groupe de la grappe Ces associations sont similaires aux résultats d’autres rapports de transmission du VIH chez des individus récemment infectés et ceux avec des charges virales plus élevées [36, 37]. 3, 9, 38], et sont compatibles avec d’autres études d’épidémiologie moléculaire qui ont démontré une concentration phylogénétique chez les patients naïfs et expérimentés [39, 40]. Ensemble, ces données s’ajoutent au nombre croissant de preuves qu’un traitement précoce peut avoir un impact considérable. impact sur la propagation de l’épidémie de VIH [41, 42] Le groupe 3 représentait un écart important par rapport au reste des groupes observés, englobant 38% Une surreprésentation parmi les facteurs de risque des HSH et des UDI Un tel grand groupe soulève des questions selon lesquelles le groupe représente un chevauchement de groupes plus petits vaguement apparentés. Cependant, l’analyse des distances maximales au sein du groupe 3 a montré que ses séquences étaient étroitement liées. Figure supplémentaire 3 Bien que les résultats de l’étude aient été robustes, certaines limites subsistent. Il convient de souligner à nouveau que nous avons déduit des liens basés sur la parenté génétique, qui ne sont pas définitifs. déterminer les liens épidémiologiques ou impliquer la transmission directe Cependant, les résultats de regroupement par facteurs démographiques et cliniques fournissent des preuves substantielles que les réseaux inférés phylogénétiquement sont vrais vraisemblablement des réseaux épidémiologiques. Nous avons trouvé que l’utilisation des ARV et la charge virale étaient significativement associées au regroupement. risque de transmission ks Cependant, certaines variables cliniques, la charge virale, la numération des CD4 sont fortement corrélées, ce qui peut influencer le pouvoir de voir des effets indépendants, donc il y a peut-être eu d’autres associations que nous n’avions pas le pouvoir de détecter. les préoccupations concernant l’interprétation fausse des regroupements secondaires aux mutations pharmacorésistantes; Cependant, les mesures de la distance génétique ont enlevé les codons associés aux changements d’acides aminés dus à la résistance [7, 43]. De même, l’inclusion d’individus chroniquement infectés peut poser des questions sur l’évolution virale entre la transmission et la transmission. Les gènes du VIH, par exemple, env, évolue relativement lentement & lt; 15% sur 5 ans [18] Le biais de sélection peut provenir de l’étude des patients ayant subi un génotypage et excluant ceux qui ne l’ont pas fait; Cependant, alors que des différences sont possibles, par exemple, les patients ayant subi un génotypage peuvent avoir des charges virales plus élevées que ceux qui n’ont pas subi de génotypage, on ne sait pas comment ils affecteraient spécifiquement la validité des réseaux de transmission inférés. Par exemple, la cohorte avait un nombre élevé de non-réponses pour l’ethnie hispanique, donc il y avait probablement plus de patients hispaniques dans nos réseaux qu’identifiés. Enfin, les réseaux féminins et afro-américains étaient petits, ce qui a conduit à des conclusions préliminaires. cette première étude à utiliser l’épidémiologie moléculaire pour identifier les réseaux de transmission dans une population aussi diversifiée, à travers une distribution géographique aussi large, et sans limitations selon le stade d’infection ou le statut ARV. Le degré relativement élevé de regroupement et le fait que les grappes puissent être identifiées pour les groupes démographiques, confirme que, même dans des populations nombreuses et Ces observations peuvent également être importantes pour les interventions de santé publique, qui pourraient utiliser des évaluations des réseaux de transmission pour identifier les risques d’expansion des épidémies et cibler une santé publique efficace. réponses

Remarques

Remerciements Nous sommes reconnaissants à Joe Eron, MD, et Sonia Napravnik, PhD, de l’Université de Caroline du Nord, pour la contribution des données du site et pour la revue des manuscrits. Contribution des données des sites d’étude CNICS: JSK, MK, BR, AMD, SLB ; compilation de données: J L A, H Q, S K P; planification de l’analyse: JL A, D M S, A P, S K P, R H: analyse statistique: H Q, S K P, S J, J L A; préparation de graphiques et de tableaux: J L A; rédaction du manuscrit: J L A, D M S; revue de manuscrit et commentaire: tous les auteurs; approbation finale du manuscrit: tous les auteurs JLA ont eu un accès complet à toutes les données de l’étude et sont responsables de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données. Soutien financier Ce projet a été financé par le Réseau CFAR des systèmes cliniques intégrés. de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID, National Heart, Lung et Blood Institute subvention 5R24AI067039, le National Institutes of Health NIH; attribue K24 AI064086, K24AI100665, R21AI080397, AI043638, MH62512, MH083552, AI077304, AI047745, AI74621, AI080353 et DA034978-01; le James B Pendleton Charitable Trust; la bourse AI36214 du Centre de recherche sur le sida de l’Université de Californie à San Diego; et le Groupe d’essais cliniques sur le sida de San Diego AI69432 J L A reçoit le soutien du supplément du NIAID pour l’octroi du R24AI067039 et du Centre national sur les disparités en matière de santé et de santé des minorités; Un P reçoit un soutien du prix de recherche et de la subvention de fonctionnement des Instituts de recherche en santé du Canada; J S K reçoit un soutien des subventions du Centre national pour les ressources de recherche HHSN268200425213 et RR024369; et AMD reçoit un soutien de la subvention du NIAID T32 AI007001-33Potentiel de conflits d’intérêts DMS a reçu un soutien financier de Pfizer et a été consultant pour Gen-Probe SKP a été consultant pour Gen-Probe et Monogram Biosciences SLB a été consultant pour Merck AMD a reçu une subvention du programme Bristol-Myers Squibb Virology Fellowship Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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