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Perspectives sur la conception et l’analyse des essais préalables à la prélocation: combler le fossé des études postlicensures

Récemment, l’innocuité des vaccins suscite de plus en plus d’inquiétudes Les vaccins ont permis d’éradiquer de nombreuses maladies graves. Les conséquences des maladies sont de moins en moins connues et les risques d’événements indésirables rares sont de plus en plus préoccupants. évaluation de la sécurité dans des cohortes plus importantes, avec le pouvoir d’évaluer les événements indésirables rares, cependant, aucun essai, quelle que soit sa taille, ne peut exclure tous les événements indésirables possibles. Il y aura toujours la possibilité qu’un événement indésirable plus rare détection d’un essai donné peut se produire Il est proposé que des essais préalables à la préexposition chez les enfants soient maintenant réalisables Cependant, il sera nécessaire de développer un continuum analytique dans lequel les études prélicensurales sont suivies d’évaluations post-commercialisation. comme une complication de la vaccination antirotavirus ne devrait pas être considérée comme un failu des études de préélimination, mais plutôt comme un exemple positif d’un programme intégré efficace d’évaluation de la sécurité

L’innocuité des nouveaux vaccins et combinaisons a traditionnellement été évaluée avant l’homologation au moyen de cartes journalières utilisées pour identifier, dans de petites cohortes d’enfants, les réactions locales et systémiques ainsi que les événements indésirables. La taille des études variait généralement de – à plusieurs milliers Des études plus approfondies sur la sécurité ont presque toujours été menées après l’homologation et l’utilisation systématique d’un vaccin. Cependant, au cours des dernières années, plusieurs facteurs ont contribué à accroître le sentiment que des études plus importantes seraient souhaitables avant que les vaccins ne soient approuvés. Au cours des dernières années, l’introduction des vaccins a entraîné l’éradication virtuelle de la diphtérie, du tétanos, de la poliomyélite, de la rougeole, de la rubéole congénitale et du type Haemophilus influenzae. b méningite, ainsi que des réductions spectaculaires dans d’autres maladies telles que la coqueluche De nombreux parents aujourd’hui ne sont plus familiers avec ces maladies et les menaces potentielles qu’elles représentent pour les enfants En conséquence, un nombre croissant de parents se concentrent sur les effets secondaires des vaccins – réels et perçus Chaque nouveau problème potentiel de sécurité tend à saper la confiance du public dans le vaccin national Heureusement, d’autres changements sont intervenus qui rendent possibles de plus grandes études de pré-admissibilité. La taille accrue des HMO des organisations de maintenance sanitaire et le développement de bases de données automatisées de systèmes d’information cliniques au sein de plusieurs de ces programmes ont rendu la Ainsi, bien que la FDA et les fabricants de vaccins de la Food and Drug Administration des États-Unis aient accordé une attention particulière à la sécurité des vaccins dans le passé, il est maintenant possible d’effectuer des évaluations plus sensibles des vaccins. sécurité vaccinale avant l’homologation Comme le re Une petite démonstration d’un risque accru d’invagination après l’homologation et l’utilisation du virus vivant du rotavirus atténué a été révélée, de petites études sur la détection et l’interprétation d’associations relativement rares. Aucun essai ne permet de détecter ou de confirmer des événements extrêmement rares. Dans cet article, les différents types d’évaluations de la sécurité vaccinale sont explorés à l’aide d’exemples récents d’études pré- et post-investigation, et les implications pour l’étude. la conception et l’analyse des essais futurs sont discutées

Catégories d’évaluation de la sécurité vaccinale

L’évaluation préalable de l’innocuité du vaccin commence généralement par l’évaluation des réactions locales et systémiques. Les réactions locales et systémiques, y compris érythème, gonflement, sensibilité, fièvre et irritabilité, peuvent être évaluées au moyen d’une fiche du patient ou d’entrevues téléphoniques. Les entretiens téléphoniques les plus couramment utilisés offrent l’avantage d’une identification rapide des événements indésirables et d’un suivi plus rapide de ces événements. La période d’évaluation des réactions locales doit être suffisamment longue pour permettre l’identification des réactions différées anticipées et inattendues et suivre leur évolution. résolution Nous avons constaté que les interviews téléphoniques h et jours après la vaccination permettent une évaluation précise des réactions immédiates, l’identification des réactions différées et le suivi de la résolution des événements dans les deux catégories. devrait être utilisé pour permettre compariso A titre d’exemple, la figure montre des augmentations des taux de gonflement, de sensibilité et d’érythème après des doses en série d’un vaccin DTaP contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche acellulaire fabriqué par Chiron S Black. et H Shinefield, données non publiées La capacité à effectuer des interviews en série pour identifier et surveiller la résolution de la fièvre après la réception du même vaccin est montrée dans la figure Un problème dans l’évaluation des réactions locales associées aux vaccins combinés a été la difficulté de comparer les réactions sur des sites distincts pour des vaccins à composant avec une réaction sur un site unique Il est clair qu’il peut être plus raisonnable d’établir un seuil absolu pour les niveaux de réactogénicité acceptable que d’ajouter ou de combiner arbitrairement des scores de réaction de sites ⩾

Figure View largeTélécharger la diapositiveRéactions locales chez h après chaque dose chez les enfants recevant des doses consécutives de Chiron vaccin contre la coqueluche, la diphtérie et le tétanosVaccin DCaDVoir Agrandir l’imageDownload slideRéactions locales pendant h après chaque dose chez les enfants recevant des doses consécutives de Chiron vaccin anticoquelucheux-diphtérique-tétanique DCaP

Figure Vue largeTéléchargementHospitalisation pour gastroentérite aiguë essai d’efficacité pneumococciqueFigure View largeTélécharger diapositiveHospitalisation pour gastroentérite aiguë essai d’efficacité pneumococciqueLa disponibilité des bases de données d’utilisation médicale au sein de populations définies dans les HMO permet l’identification et le suivi fiable de l’utilisation des services médicaux au sein des HMO modèles de groupe, tels que Kaiser Permanente, Harvard Community Health Plan, et Group Health Cooperative à Seattle, l’utilisation médicale en ambulatoire, le service des urgences et l’hôpital déclenche automatiquement un enregistrement des bases de données d’utilisation dans le programme En outre, parce que ces programmes sont auto-assurés, l’utilisation Les HMO attribuent un identificateur unique à chaque membre. Ces événements peuvent être liés à des sites de soins et à des ensembles de données de laboratoire, de microbiologie, de radiologie et d’autres données afin d’obtenir une image précise et complète de l’état de santé d’un membre. Étant donné que ces bases de données d’utilisation ne sont pas des bases de données de recherche et sont intégrées aux processus de soins réguliers, les essais cliniques réalisés sur ces sites ont la capacité intrinsèque de recueillir et d’analyser par la suite les taux d’événements indésirables potentiels. Dans une récente phase d’évaluation d’un vaccin conjugué pneumococcique-valent chez les enfants , il a été possible d’analyser les taux d’hospitalisation, les visites d’urgence et les visites à la clinique pour des intervalles choisis après chaque dose de vaccin. vaccin reçu par les enfants dans l’essai Grâce à un lien avec les ensembles de données de mortalité de l’État, il était également possible d’évaluer le risque de syndrome de mort subite du nourrisson après la réception de la vaccination Globalement, dans ces analyses, & gt; Différentes comparaisons ont été faites pour évaluer l’innocuité du vaccin étudié. En raison de la multiplicité des comparaisons, on s’attendait à ce que certaines associations ne soient observées que par hasard. Néanmoins, dans l’analyse, il a été décidé d’utiliser des valeurs P nominales Ajuster le nombre de comparaisons, fournir le maximum de puissance pour détecter une association possible. Cette approche met l’accent sur le rôle des études de phase dans la génération d’hypothèses concernant d’éventuels problèmes de sécurité vaccinale pouvant nécessiter une évaluation plus poussée dans des études ultérieures. l’évaluation du conjugué était un risque accru d’hospitalisation pour gastro-entérite aiguë après vaccination antipneumococcique, lorsque les sujets vaccinés étaient comparés aux témoins dans une fenêtre d’observation d’un jour. Cependant, lorsque la distribution temporelle des cas de gastro-entérite était représentée sur la figure, association constante de l’apparition de la maladie avec la réception de v accine, comme on aurait pu s’y attendre si cette association était réelle et avait une base physiologique

Figure Vue largeDownload slideDelayed fièvre après Chiron pertussis-diphtérie-tétanique vaccin DTaP signalé la température, & g °; ° C pendant jours – dans les données sur les nourrissons recueillies à partir d’interviews téléphoniques aPDT, acelluar coqueluche, duptheria et le vaccin contre le tétanos; vaccin antiméningococcique méningococcique; Pneumo, vaccin antipneumococcique; wPDT, vaccin anticoquelucheux à germes entiers, vaccin contre la diphtérie et le tétanosFigure Un vaccin contre la diphtérie, le tétanos et le tétanos Chiron a rapporté la température, & gt; ° C pendant des jours – dans les données recueillies auprès des nourrissons des interviews téléphoniques aPDT, acelluar pertussis, duptheria et Vaccin contre le tétanos; vaccin antiméningococcique méningococcique; Pneumo, vaccin antipneumococcique; wPDT, vaccin anticoquelucheux à cellules entières, diphtérie et tétanos Enfin, il est possible que les vaccins entraînent l’apparition d’affections chroniques à début insidieux. Dans ce cas, une évaluation dans des délais courts après la réception du vaccin ne serait pas appropriée. Il est possible de comparer le risque à vie de l’apparition de conditions telles que le diabète entre les vaccinés et les contrôles. Ce type d’analyse, dans lequel aucune fenêtre temporelle n’est utilisée, nécessite un groupe de comparaison témoin et ne peut donc pas être facilement l’homologation des vaccins lorsqu’il n’y a pas de groupe témoin prêt Pendant l’essai pneumococcique de phase, de telles analyses ont été réalisées pour le diabète, la thrombocytopénie, la neutropénie et l’autisme, sans démonstration de risque accru. Un autre aspect intéressant de la conception de cet essai était l’utilisation du méningocoque. le vaccin conjugué de type C en tant que groupe témoin. Le principal objectif de l’essai était l’efficacité du L’utilisation d’un contrôle actif a été jugée appropriée. Ce vaccin a été utilisé plutôt qu’un véritable placebo en raison de la préoccupation des investigateurs et du Data Safety Monitoring Board qu’il serait plus éthique d’offrir une injection avec un bénéfice potentiel comme un contrôle, parce que l’utilisation d’un vrai placebo aurait impliqué de donner presque, les enfants, des injections sans aucun bénéfice potentiel Cependant, étant donné l’importance croissante des évaluations de sécurité pré-censure, une autre possibilité aurait été de randomiser afin d’inclure un petit contrôle réel groupe recevant un placebo salin

Problèmes analytiques

De nombreux essais de phase ont un résultat d’efficacité comme principal résultat d’intérêt et incorporent un plan séquentiel dans lequel un résultat d’efficacité est utilisé pour déterminer le point final de l’essai Classiquement, à ce stade, si la règle de décision est respectée, l’essai est terminé En pratique, nous savons que, bien que la règle de décision puisse permettre une détermination fiable de l’efficacité, la décision ou les mesures prises par ces données doivent être évaluées et examinées par la FDA et d’autres. un délai considérable peut s’écouler entre la disponibilité des résultats d’efficacité et la disponibilité du vaccin pour un usage général. Il est important de reconnaître que des informations utiles supplémentaires peuvent être collectées pendant cette période concernant l’innocuité et l’efficacité de la vaccination. nombre de cas permettant d’évaluer l’efficacité globale du vaccin, un suivi supplémentaire de la cohorte peut fournir des La durée de protection ou l’efficacité sur des sérotypes spécifiques au sein d’un vaccin combiné. Un suivi supplémentaire fournira également un pouvoir supplémentaire pour identifier et évaluer le risque d’événements médicaux rares associés à la réception du vaccin. Ainsi, bien que l’essai puisse être considéré comme terminé « En ce qui concerne le résultat principal, le maintien de l’insu jusqu’à ce que le vaccin soit généralement disponible peut fournir des informations supplémentaires de sécurité et d’efficacité très utiles pour compléter le résultat principal Bien que cette approche ne puisse pas être considérée comme classiquement correcte Blackwelder a souligné que l’approche analytique appropriée lorsqu’on compare un vaccin combiné avec ses composants est un test d’équivalence. Cela a des implications importantes pour la conception de l’essai et la taille de l’échantillon. une hypothèse nulle de pas de différence entre les groupes, l’hypothèse nulle devient que les composants séparés sont supérieurs à la combinaison d’une certaine quantité. Avec cette approche, il est peu probable de rejeter faussement une hypothèse nulle qu’il existe une différence due à une taille d’échantillon insuffisante ou une variabilité élevée. Si la taille de l’échantillon est grande, sans cette approche, on pourrait conclure qu’il existe une différence significative même si la différence est négligeable et non cliniquement importante. L’examen de l’expérience récente avec le vaccin antirotavirus atténué vivant donne un exemple du rôle possible des études de phase et approche analytique qui pourrait être prise lorsqu’un éventuel événement indésirable est identifié Dans des études prélicensurales, une suggestion d’association d’intussusception avec la réception d’un vaccin a été observée avec un cas dans le groupe placebo et des cas chez des vaccinés Comme rapporté par Rennels et al. ], le nombre de cas était petit et il n’y avait pas une association statistiquement significative, bien que le point L’estimation du risque relatif était élevée et des cas chez les patients vaccinés survenaient dans la semaine suivant la réception du vaccin. L’intussusception n’était pas considérée comme un événement indésirable probable après la réception de ce vaccin car il n’y avait aucune association connue d’intussusception avec une infection à rotavirus de type sauvage. Cependant, nous savons maintenant à partir d’une étude cas-témoins et d’une étude de cohorte des Centers for Disease Control que ce vaccin est associé à un risque d’invagination après la dose plus élevé ou plus élevé. Il est probable que cette association aurait été identifiée avant l’homologation du vaccin. Cependant, dans l’étude sur le rotavirus, la taille de la cohorte de l’étude a été déterminée par le critère principal: l’efficacité contre la diarrhée plutôt que la capacité de détecter un événement indésirable aussi rare que l’invagination intestinale Il faudrait envisager à la fois d’utiliser des cohortes randomisées plus importantes pour évaluer La sécurité dans les essais de phase et d’alimenter l’essai sur la base de la capacité de détecter les taux d’événements rares plutôt que de déterminer la taille de la cohorte de l’étude exclusivement sur la base des préoccupations d’efficacité

Conclusion

Il est maintenant possible de mener pratiquement de grands essais de pré-dilution de nouveaux vaccins dans des cohortes d’enfants. Les implications des essais de différentes tailles sur la capacité à détecter les augmentations du risque d’événements rares sont indiquées dans le tableau R Kohberger, communication personnelle. Les essais permettront de déterminer un doublement du risque d’événements imprévus qui surviennent avec un taux de référence de: Bien qu’il soit important de reconnaître que même les grands essais pré-élucidation ne peuvent identifier tous les événements rares potentiellement associés à la vaccination, des méthodologies sont maintenant disponibles l’évaluation de cohortes plus importantes peut fournir beaucoup plus d’informations pour éclairer les décisions concernant l’homologation des nouveaux vaccins, rassurer le public sur l’évaluation approfondie des nouveaux vaccins et garantir la confiance dans le programme national de vaccination. Ces essais plus importants peuvent être considérés comme un pont entre l’évaluation des vaccins dans les études en petite phase et la surveillance des événements indésirables, après l’homologation, par des études formelles post-commercialisation et d’autres mécanismes de surveillance, y compris la liaison de données sur la sécurité des vaccins, ou par le système de notification des effets indésirables des vaccins

Taille de l’échantillon nécessaire pour avoir le pouvoir de démontrer l’équivalence entre les schémas vaccinaux, démontrant que tout risque associé à un événement médical donné est inférieur au risque déclaré ou moins. Α = Tableau Agrandir l’imageDimension de l’échantillon nécessaire pour avoir le% de pouvoir démontrer l’équivalence entre les schémas vaccinaux, en démontrant que tout risque associé à un événement médical donné est inférieur au risque déclaré ou moins; α =

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