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Considérations scientifiques et éthiques dans la conception d’essais d’agents expérimentaux pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine

La conception d’essais cliniques pour de nouveaux agents antirétroviraux pose des défis uniques, compte tenu de la disponibilité d’un traitement antirétroviral hautement actif. HAART Ces défis comprennent la sélection de populations appropriées, les méthodes utilisées pour répartir les effets du médicament étudié médicaments administrés dans les études précoces, réalisation d’études de dosage pour des états pathologiques dans lesquels une exposition suboptimale peut conduire au développement d’une résistance virale qui limite les options de traitement futures, et la nécessité de remplir les obligations des agences internationales de régulation. sont des éléments étroitement tissés dans les conceptions d’études pour les médicaments antirétroviraux. État d’approbation rapide des médicaments et lobbying réussi par les défenseurs des patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise à l’US Food and Drug Administration, aux National Institutes of Health, aux Centers for Disease Control , université t Les centres de santé, les sociétés pharmaceutiques et les membres du Congrès ont sans aucun doute contribué au développement et à l’approbation rapide des médicaments antirétroviraux actuellement disponibles aux États-Unis pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine.

Le sida a été reconnu pour la première fois il y a des années et était devenu la cause la plus fréquente de décès aux États-Unis chez les hommes et les femmes âgés de moins de cinq ans. , l’avènement d’une thérapie antirétrovirale combinée efficace a considérablement réduit la morbidité et la mortalité associées au SIDA. En fait, le nombre de décès dus au SIDA a diminué au point de se classer au cinquième rang des causes de décès chez les hommes et les femmes. Ce groupe d’âge Bien que le partenariat entre le monde universitaire, le gouvernement et les sociétés pharmaceutiques soit un standard dans le développement de médicaments, l’inclusion de défenseurs des patients bien informés dans le processus de conception des essais cliniques est souvent négligée et unique. Les défenseurs ont contesté la conception de l’étude sur la base de considérations éthiques pour les participants à l’essai. Dans le s, armés de The Belmont Report , les défenseurs des patients ont demandé l’accès non seulement Les avocats se sont battus pour que les sujets de recherche soient considérés comme des «consommateurs» plutôt que comme des «patients». De plus, les défenseurs servaient de chiens de garde pour s’assurer que la poursuite d’objectifs scientifiques n’allait pas aveugler les chercheurs. traitement des participants à l’étude ou aux réalités pratiques des soins du SIDA

Figure View largeTélécharger la diapositiveLe partenariat utilisé pour le développement de médicaments avant l’ère du SIDAFigure View largeTélécharger la diapositiveLe partenariat utilisé pour le développement de médicaments avant l’ère du sida

Figure Voir grandDownload slideChangements dans le paradigme de la recherche clinique à l’ère du SIDAFigure View largeDownload slideChangements dans le paradigme de la recherche clinique à l’ère du SIDAResearch and activism aboutit à l’un des changements de paradigme les plus dramatiques de la recherche clinique au Les médicaments contre le sida ont été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, les National Institutes of Health, les Centers for Disease Control et Prevention, l’enseignement universitaire. centres, sociétés pharmaceutiques et membres du Congrès Cela a sans aucun doute contribué au succès du développement et des approbations réglementaires des médicaments antirétroviraux maintenant disponibles aux États-Unis pour le traitement de l’infection par le VIH. En fait, le succès des défenseurs des l’accès aux médicaments expérimentaux et l’entrée dans la clinique processus de développement des essais a inspiré des mouvements parallèles entre les défenseurs de la recherche clinique sur le cancer du sein et la maladie d’Alzheimer, pour mentionner deux exemples importants: la révélation des expériences de Tuskegee dans le cadre de la recherche sur la protection des sujets humains. Un groupe d’hommes afro-américains atteints de syphilis dans les régions rurales du sud-est des États-Unis n’a pas été traité, malgré les connaissances acquises au cours de l’étude selon lesquelles la pénicilline était une thérapie efficace. Rapport Belmont dans Ce rapport décrit les principes éthiques clés pour la protection des sujets humains participant à la recherche clinique Les principes énoncés dans le rapport Belmont – respect des personnes, bienfaisance et justice – sont conformes aux codes historiquement importants pour la conduite éthique de la recherche, à savoir le Code de Nuremberg et le Decla Le respect des personnes exige des chercheurs qu’ils traitent les sujets humains comme des agents capables d’autonomie ou d’autodétermination et protègent les personnes dont l’autonomie est diminuée. La bienfaisance oblige les chercheurs à ne pas nuire aux sujets et à maximiser les avantages potentiels tout en minimisant les risques. Les principes de la recherche contemporaine sur le SIDA Nous discutons de certaines des importantes considérations scientifiques et éthiques en évolution dans les conceptions d’essais qui ont conduit à une approbation réglementaire rapide des agents antirétroviraux pour le traitement de la maladie. Infection par le VIH

Études de phase

Un point de départ important est la question de savoir quels sujets sont les plus appropriés pour être inclus dans les études de phase. Une évaluation des risques doit être faite pour déterminer si l’exposition d’un sujet séronégatif à un agent antirétroviral expérimental est justifiée. Parmi les sujets négatifs de l’étude, citons la rapidité et la commodité avec lesquelles les données peuvent être accumulées et le fait que les personnes infectées par le VIH peuvent être épargnées par une exposition potentielle à des niveaux antirétroviraux d’antirétroviraux pouvant entraîner l’émergence d’une pharmacorésistance ces arguments doivent être mis en balance avec les risques encourus par les sujets séronégatifs qui ne bénéficieront pas de la réception de l’agent expérimental – par exemple, les sujets pourraient être exposés à une nouvelle classe de médicaments pour lesquels aucun profil de sécurité n’a été établi. peut-être des données provenant d’études précliniques suggérant une toxicité humaine potentielle Médicaments qui ont été approuvés comme étant sûrs et efficaces f ou le traitement de l’infection par le VIH peut avoir un profil de sécurité qui inclut une faible incidence d’événement indésirable grave pouvant entraîner une hospitalisation ou d’autres séquelles graves, telles qu’une insuffisance hépatique due à l’utilisation de la névirapine; [Il peut être plus approprié de mener des études de phase impliquant des sujets infectés par le VIH pour un médicament provenant d’une toute nouvelle classe d’agents, en particulier pour les sujets ayant une vaste expérience de traitement et qui en ont actuellement peu. Pour définir les doses initiales pour les sujets infectés par le VIH, les études précliniques doivent être aussi étendues que possible. Les études précoces en monothérapie des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et du nucléoside lamivudine ont entraîné une émergence rapide. En fait, c’est l’émergence rapide imprévue de la pharmacorésistance dans les études de phase de ces agents qui a jeté les bases de la compréhension de la résistance du VIH à l’égard des souches pharmacorésistantes. médicament en général Aujourd’hui, des données provenant d’études in vitro et sur des modèles animaux Ici, le principe de bienfaisance – la responsabilité de l’investigateur de minimiser les risques potentiels – peut être satisfait en employant des stratégies pour diminuer le risque de résistance aux médicaments. Une approche visant à limiter le risque d’émergence précoce de la résistance dans les études cliniques consiste à concevoir des études à doses multiples avec de très brèves périodes d’exposition aux médicaments. Des études récentes ont évalué de nouveaux agents en monothérapie. les données consistent à ajouter l’agent expérimental à un régime défaillant pendant une brève période dans le but de répartir l’effet du médicament expérimental sur la charge virale et la cinétique virale; après cette courte période, d’autres médicaments actifs peuvent être substitués pour construire un régime viable. Avec un prélèvement sanguin intensif pendant une brève période, une exposition limitée à l’agent expérimental peut fournir des informations sur la pharmacocinétique et l’activité antirétrovirale suffisantes pour choisir les doses appropriées pour les études de phase.

Études de phase

Le plus rapidement possible, les essais de phase des agents de traitement du VIH / SIDA ont également recherché des données sur l’activité antivirale et les résultats cliniques. La sélection de la dose doit incorporer une considération réfléchie et équilibrée des données d’innocuité, de tolérabilité et d’activité. Il est impossible de déterminer précisément comment l’agent expérimental, s’il est approuvé, s’insère dans le paradigme du traitement du VIH. En effet, dans la maladie du VIH, les directives et les modèles de pratique changent fréquemment , de nouvelles toxicités L’efficacité et la tolérabilité de l’agent expérimental dans divers groupes de patients ne sont pas encore connues. Pour cette raison, les études initiales doivent toujours inclure les sujets infectés par des souches VIH de type sauvage, sauf si le profil de toxicité est inacceptable. élevé chez les sujets naïfs de traitement ou le médicament doit être administré par voie parentérale, comme dans l’étude de phase de l’enfuvirti de, un nouvel inhibiteur de fusion du VIH administré par perfusion intraveineuse constante et par injections sous-cutanées deux fois par jour Historiquement, les populations étudiées en phase ont été sélectionnées selon des critères d’entrée étroits pour assurer la cohérence de la population étudiée. Il est de plus en plus important d’établir des critères d’entrée permettant l’inscription d’une population diversifiée, afin que l’activité de l’agent ne soit pas étudiée dans une population trop restreinte pour que les données soient pertinentes pour toutes les personnes infectées par le VIH. les critères d’entrée ne devraient pas être trop élevés ou trop bas, bien que, sur la base d’un examen des critères d’entrée du virus et de la numération des CD pour les phases / études récemment présentées ou publiées, il n’y ait pas de consensus sur les seuils appropriés affectent la sélection de la charge virale et les critères d’entrée du compte de cellules CD comprennent la nécessité de définir la limite de la charge virale suffisamment élevée pour qu’un changement par rapport au niveau de base puisse être mesuré recommandé d’utiliser des tests approuvés; le potentiel de limitation de l’activité antirétrovirale chez les patients ayant des charges virales plus élevées; et la complication du profil d’innocuité d’un agent par des événements liés au VIH pouvant survenir chez des patients ayant un nombre de cellules CD très faible. L’inclusion d’hommes et de femmes de races différentes est également importante pour s’assurer que la population étudiée représente correctement la communauté infectée. de la race, du sexe et de l’état pathologique sont également importants d’un point de vue éthique, de sorte qu’aucun groupe ne porte les fardeaux ou bénéficie injustement des avantages de la recherche, conformément au principe de justice du rapport Belmont. Les autres agents du traitement HAART doivent être choisis avec soin afin de limiter les toxicités qui se chevauchent, ce qui peut compliquer l’interprétation de l’agent de recherche. Les conditions de dosage et les fréquences sont d’autres facteurs importants Si les autres agents du régime ont des exigences de temps et de repas différentes de celles de l’agent tigational, l’adhésion peut être difficile pour les patients, et une mauvaise observance peut avoir une incidence défavorable sur l’activité antirétrovirale Un défi unique pour les chercheurs dans l’ère HAART est de savoir comment partitionner l’effet antirétroviral de l’agent à l’étude des effets des autres médicaments administrés Dans le cadre du « cocktail » Une approche qui a été utilisée avec succès est l’administration d’une période limitée de monothérapie, suivie par l’ajout d’autres médicaments dans un régime standard multidrogue. S’appuyant sur le travail de David Ho et ses collègues, il est clair que la plus grande partie de l’activité antirétrovirale peut être déterminée au cours des premières semaines de traitement en évaluant la cinétique virale de premier, deuxième et troisième ordre par des prélèvements fréquents. Cependant, la durée de la monothérapie doit être équilibrée avec le risque de développement Résistance Pour certains agents, tels que l’éfavirenz ou la lamivudine, pour lesquels la résistance aux médicaments survient rapidement au moyen d’une seule mutation, une brève période de monothérapie peut être appropriée, alors que pour les agents pour lesquels le développement d’une résistance nécessite de multiples mutations, comme certains inhibiteurs de la protéase, une période plus longue de monothérapie peut être raisonnable et éthique. de prévention de la résistance à la lamivudine par rapidement « de-gonflement » charge virale avec un inhibiteur de protéase puissant, une période -Week de monothérapie ritonavir a été suivi par l’addition de stavudine et la lamivudine, et les résultats ont été comparés à ceux pour l’initiation simultanée de ritonavir, stavudine et lamivudine Après l’année de traitement, aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a été observée en ce qui concerne les résultats cliniques ou le développement de la pharmacorésistance, qui soutiennent l’innocuité de l’utilisation de périodes de monothérapie limitées pour les agents puissants

Figure Vue largeTélécharger la cinétique de la désintégration du VIH après l’instauration du traitement HAART L’activité antirétrovirale d’un agent peut être déterminée au cours des premières semaines de traitement après l’initiation d’un médicament antirétroviral par la cinétique du premier, du second et du troisième ordre. travail de David Ho et ses collèguesFigure View largeTélécharger la cinétique de la désintégration du VIH après le début du traitement antirétroviral L’activité antirétrovirale d’un agent peut être déterminée au cours des premières semaines de traitement après le début d’un traitement antirétroviral par le premier, le deuxième et le troisième. Cinétique de l’ordre Adapté du travail de David Ho et de ses collègues La même stratégie a été utilisée dans les études de phase de lopinavir / ritonavir, pour lesquelles des sujets naïfs de traitement ont eu une période de monothérapie de 1 semaine suivie de l’addition d’analogues nucléosidiques. étude impliquant des patients expérimentés avec des inhibiteurs de protéase qui devaient présenter des mutations de résistance, le lopinavir / ritonavir était On a continué à administrer le présent inhibiteur de protéase pendant une période plus courte et on a poursuivi le traitement avec le squelette bi-nucléosidique préexistant, afin de limiter le risque de résistance . Aucun des deux sujets n’a présenté de résistance pharmacorésistante. « Commutation » parties de l’essai Cette figure de conception de l’étude a permis la partition de l’effet de lopinavir / ritonavir des effets du reste des médicaments dans la combinaison Un essai de phase de conception pour le premier inhibiteur de fusion, enfuvirtide T-, était visant à ajouter différentes doses de cet agent injectable à un régime défaillant chez les patients qui avaient une vaste expérience des médicaments et qui étaient déjà infectés par des souches multirésistantes du VIH. Cette conception a permis aux chercheurs de partager l’effet du nouveau médicament, et il s’agissait d’un conception, parce que l’étude a été menée parmi les individus sans autres options de traitement A -log diminution moyenne de la charge de VIH a été atteint et maintenu pour w Une deuxième étude de phase a évalué différentes doses d’enfuvirtide en plus d’un schéma fixe abacavir, amprénavir, ritonavir et éfavirenz chez des patients pour lesquels un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse était présent. L’association d’inhibiteur de protéase a échoué et qui sont des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse naïfs; ce schéma a été comparé au schéma fixe seul. Cela représente une autre stratégie qui a permis de diviser l’effet de l’enfuvirtide et de l’éfavirenz de ceux du schéma fixe. D’autres études ont également validé l’utilisation de courtes périodes de monothérapie suivie de l’ajout d’autres antirétroviraux. Dans ces situations, comme décrit dans le rapport Belmont, il est important de distinguer entre la «pratique» de la médecine, dans laquelle les activités visent à améliorer le bien-être d’un individu, et la «recherche», qui est conçue pour tester une hypothèse, tirer des conclusions et fournir des informations sur une thérapie qui peut être généralisée Bien que ces périodes limitées de monothérapie conviennent aux études de recherche, une telle stratégie n’est pas appropriée pour les soins des patients infectés par le VIH

Figure Vue grandDownload slideConception de l’échantillon pour concevoir un traitement combiné selon les directives de traitement et pour répartir l’effet du nouvel agent des effets d’autres médicaments dans le schéma d’étudeFigure View largeTélécharger le plan d’étude pour fournir une thérapie combinée selon les directives de traitement et pour répartir Les sujets et les investigateurs cliniques dans les études de phase devraient être aveuglés à la dose. Cette double insu permet une évaluation moins biaisée de la sécurité, car les sujets et les médecins peuvent sous-déclarer les événements indésirables Pendant ce temps, l’observateur médical non aveugle peut observer de près les événements indésirables et les paramètres de laboratoire pour la détection précoce de toxicités nouvelles ou inattendues liées à la dose et, le cas échéant, déterminer si les effets indésirables sont survenus. étude devrait être interrompue ou que le bli Le réexamen de la sécurité sans insu constitue une autre façon de respecter le principe de bienfaisance du rapport Belmont, car il minimise le risque pour les sujets en surveillant soigneusement toutes les données disponibles de l’étude La durée des études en phase reste un problème Le coût des essais cliniques de longue durée pour la sécurité ou l’efficacité est considérable Contrairement aux antibiotiques, qui peuvent durer des jours ou des semaines, le traitement antirétroviral se poursuivra pendant des mois, des années et même des décennies, tant que le traitement reste sûr et efficace. Pour cette raison, il est plus prudent de poursuivre les études de phase pendant ⩾ semaines pour évaluer la toxicité à mi-parcours. Par exemple, la néphrotoxicité associée à l’utilisation de l’adéfovir dipivoxil n’était pas apparente au départ. les études sont également importantes pour la sélection de la dose finale pour les études de phase, éliminant la nécessité d’une évaluation de & gt; dose dans les études de phase Cela s’est produit dans l’étude pivot d’Agouron qui a comparé le nelfinavir à des doses de mg tid et de mg tid avec un placebo chez presque des patients; l’étude a engendré une certaine confusion quant à la dose optimale pour la pratique clinique

Études de phase

La détermination de la taille, la randomisation et la spécification préalable du plan d’analyse des données posent certains problèmes qui méritent une attention particulière dans le développement de thérapies contre l’infection par le VIH. Le groupe exige une compréhension des lignes directrices et des pratiques thérapeutiques actuelles, tout comme le choix des agents supplémentaires à administrer avec le médicament expérimental. Bien que les études contrôlées par placebo aient été importantes dans le développement précoce et l’approbation des médicaments utilisés pour l’infection au VIH , De nombreuses personnes ont critiqué de manière appropriée l’utilisation des contrôles placebo, en particulier dans les pays en développement, où les soins standards ne comprennent pas encore la thérapie antirétrovirale combinée comme une violation du principe de justice du rapport Belmont [ ] Dans les premières années de développement du VIH dru Les critères d’éligibilité ont été conçus pour que la population étudiée soit relativement homogène. L’épidémie ayant changé de nature démographique, l’hétérogénéité est devenue plus souhaitable, de sorte que les résultats de l’étude peuvent être généralisés à toutes les personnes infectées par le VIH. inscrire par exemple, nombre de cellules CD de & gt; cellules / mm, qui excluent les patients infectés par le virus de l’hépatite B ou C et qui ont des plans d’étude ou des sites d’étude qui compliquent l’inscription des hommes et des femmes de divers groupes raciaux et ethniques ne permettent pas une évaluation adéquate de la population générale En outre, des populations d’études hétérogènes assurent également une juste répartition des avantages et des inconvénients de la recherche. Pour satisfaire le principe de justice, les personnes qui pourraient bénéficier de nouveaux médicaments pour traiter l’infection par le VIH devraient également le fardeau de la recherche pour développer ces médicaments Une autre considération importante est de savoir si et comment les investigateurs seront aveuglés par les médicaments de l’étude. Un plan d’étude en double aveugle est le «Saint Graal» pour les essais cliniques en phase L’étude peut être difficile, voire impossible. Certains des problèmes qui méritent d’être pris en considération comprennent la taille de la gélule lorsqu’on tente de r-encapsuler pour aveugler, les effets secondaires de signature de certains agents, et le fardeau de la pilule accrue causée par une approche «double-fictive», dans laquelle les sujets d’étude doivent recevoir les pilules pour les deux bras de traitement, le régime étant actif et l’autre Cependant, la justification de la suppression de l’insu doit être convaincante pour justifier cette décision. Les résultats des études ouvertes avec contrôle actif des médicaments sont difficiles à interpréter s’il y a une différence dans les taux d’abandon de l’étude entre les bras de traitement. des raisons; cependant, les connaissances du participant sur l’assignation d’un médicament disponible dans le groupe contrôle peuvent diminuer l’incitation à rester dans l’étude, c’est-à-dire que les sujets peuvent se retirer de l’étude s’ils ne reçoivent pas le «nouvel» agent. L’effet des discontinuations différentielles peut être observé dans une étude comparant le traitement à base d’éfavirenz, le traitement à base d’indinavir, et l’éfavirenz plus indinavir – différentes classes de médicaments avec différents schémas posologiques tous les jours [h] Dans cette étude,% Les raisons des interruptions consignées dans les formulaires de rapport de cas étaient souvent vagues ou peu claires, ce qui les rendait essentiellement ininterprétables. Lorsque les taux d’abandon sont déséquilibrés entre les groupes de traitement, les différences réelles entre les schémas thérapeutiques des patients traités par indinavir. les analyses en intention de traiter peuvent être surestimées Bien que l’analyste en intention de traiter La FDA n’a pas permis une revendication de supériorité dans l’étiquetage des médicaments pour l’éfavirenz, en partie en raison de la grande différence dans les taux d’abandon Compte tenu de la nature mondiale de l’épidémie d’infection par le VIH, des applications simultanées pour l’éfavirenz. L’approbation de la FDA, de la Direction générale de la protection de la santé, de l’Agence européenne d’évaluation des médicaments et des organismes de réglementation d’autres pays devrait être l’objectif des programmes de développement antirétroviral. et uniformité dans l’interprétation et l’application des exigences pour l’approbation réglementaire, afin de réduire ou d’éliminer le besoin de duplicata pour différents organismes de réglementation Cependant, pour satisfaire aux exigences de ces organismes d’examen, il faut une communication continue et ouverte. des modèles d’étude de phase et d’analyse s plans est crucial avant le lancement des études pivotales

Conclusions

En résumé, la recherche clinique et la recherche pour de nouveaux médicaments anti-VIH, en particulier, continuent d’évoluer. Des études conçues et menées avec une méthodologie scientifique rigoureuse et des considérations éthiques conduiront à des développements nouveaux et passionnants qui amélioreront les résultats cliniques des personnes infectées par le VIH. De plus, le cadre de base d’une communication ouverte entre l’industrie, les universités, le gouvernement et les défenseurs des consommateurs sert de modèle pour l’ensemble de l’investigation clinique moderne.

Reconnaissance

Nous remercions Kathryn Real pour son soutien dans la préparation de ce manuscrit

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