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Le linézolide provoque-t-il une acidose lactique en inhibant la synthèse des protéines mitochondriales

Le linézolide, un antibiotique oxazolidinone, inhibe la synthèse protéique bactérienne en se liant à l’ARN ribosomique ARN messager Nous avons étudié des patients ayant présenté une acidose lactique lors d’un traitement par linézolide. La toxicité peut avoir été causée par la liaison du linézolide au S ARNr mitochondrial. les patients

g effets indésirables du traitement par le triméthoprime-sulfaméthoxazole, le patient a reçu du linézolide et de la clarithromycine Au cours de la semaine de traitement antibiotique, le patient a développé des nausées, des vomissements et une myélosuppression. niveau normal, – mmol / L, qui s’est normalisé quelques jours après l’arrêt du traitement par les deux antibiotiques. Le traitement par linézolide a été repris, mais au jour d’antibiothérapie, le taux de lactate du patient a été augmenté à mmol / L. Patient Une femme âgée a reçu une greffe allogénique de moelle osseuse pour une leucémie myéloïde aiguë. Elle a connu plusieurs rechutes de leucémie Quatre ans après la transplantation, le patient a commencé une chimiothérapie de rattrapage avec une forte dose de cytarabine suivie de cycles de vincristine, cytarabine, et la thérapie de carboplatin Elle a toléré la chimiothérapie; Cependant, son évolution clinique post-chimiothérapie a été compliquée par une septicémie polymicrobienne menaçant le pronostic vital. Parmi les isolats inclus Mycobacterium abcessus, l’entérocoque résistant à la vancomycine etCandida glabrataEn août, la patiente a été hospitalisée et son état a été traité avec plusieurs antibiotiques. Le traitement par linézolide a débuté le jour de l’hospitalisation Après presque des mois d’hospitalisation, le patient a été hospitalisé. prescription de linézolide et d’azithromycine pour le traitement de l’infection à Mycobacterium; Cependant, des semaines plus tard, le jour du traitement par linézolide, elle a été réadmise à l’hôpital avec des nausées sévères, de la diarrhée et une acidose lactique profonde, taux de bicarbonate sérique, nmol / L [niveau normal, – nmol / L]; écart d’anions, nmol / L [intervalle normal, – nmol / L]; Bien que la patiente soit afébrile avec des signes vitaux normaux, un traitement par vancomycine et méropénem a été commencé. Le jour suivant, son taux de lactate veineux était encore élevé mmol / L, et le traitement par linézolide a été interrompu le jour de cette hospitalisation, le patient a développé un infarctus aigu aigu dans le lobe fronto-pariétal médial attribué à un embole dans le cadre d’une fibrillation auriculaire paroxystique. Cinq jours après l’arrêt du traitement par linézolide, l’acidose lactique du patient a été résolue. En janvier, le patient a été réhospitalisé. Le taux d’acide lactique sérique était normal. On lui a administré de l’imipénème, de l’azithromycine et des antibiotiques céfoxitine choisis en fonction des sensibilités limitées de l’isolat de M. abcessus. Le patient a présenté une rechute de leucémie myéloïde aiguë et est décédé un mois plus tard. femme avec cirrhose biliaire bien compensée, niveau d’hémoglobine d’anémie chronique, – g / dL, et thrombocytopénie numération plaquettaire, ~, plaquettes / mm développé une infection staphylococcique coagulase négative de son genou prothétique La prothèse a été retiré, et le patient a reçu un traitement à la vancomycine pendant des semaines; Cependant, le drainage du genou a persisté, et le patient a subi une réexploration et un débridement du site chirurgical. Les cultures de spécimen de plaie ont produit des entérocoques résistants à la vancomycine et Pseudomonas aeruginosa. L’infection a été traitée par linézolide, ertapénème et ciprofloxine. le niveau de bicarbonate sérique était normal; Cependant, une semaine plus tard, elle a éprouvé des nausées, des vomissements, une gêne abdominale et un état mental altéré. Elle a été admise à l’hôpital et présentait une acidose métabolique avec un faible taux sérique de bicarbonate mmol / L et une hémoglobinémie marquée, g / dL Son état a été traité avec le linézolide et l’administration intraveineuse de fluides; Cependant, le traitement par linézolide a été interrompu. Les résultats des tests d’endoscopie haute et basse et de selles gaïac étaient normaux. La TDM du cerveau a montré des résultats normaux. Le patient a reçu des transfusions de globules rouges emballés. Trois jours plus tard, le patient est décédé. L’examen postmortem de la moelle osseuse et les études de cytométrie de flux ont démontré un trouble lymphoprolifératif monoclonal de type B. Méthodes Les études de patients ont suivi les normes éthiques de la Déclaration d’Helsinki. de, tel que révisé dans Consentement pour la collecte d’échantillons de sang a été obtenu avec un protocole approuvé par un comité d’examen institutionnel de l’Université de Columbia.Sélection des polymorphismes dans les mitochondries S et S ARNr a été réalisée par séquençage des fragments de PCR amplifiés à partir d’ADN sanguins Les amorces oligonucléotidiques sont listées dans le tableau Taq polymérase et les tampons de Roche ont été utilisés pour la Réaction PCR Les conditions de PCR étaient des cycles à ° C pour min, ° C pour min, et ° C pour min, suivi d’un cycle à ° C pendant min PCR a été réalisée dans un thermocycleur GeneAmp PCR System Applied Biosystems [ABI] a été réalisée en utilisant le kit BigDye Terminator et un système ABI PRISM ABI

Pour les cliniciens, il est important d’être conscient de ces toxicités lorsque le linézolide est administré aux patients pendant des périodes prolongées, ce qui est nécessaire pour le traitement de l’ostéomyélite ou des infections dues aux mycobactéries ou à d’autres espèces à croissance lente. Les mécanismes de ces toxicités n’ont pas été déterminés. En tant qu’agent thérapeutique, le linézolide inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité ribosomale S et en empêchant la formation du complexe d’initiation qui nécessite des interactions avec tRNAfMet, ARNm et la sous-unité ribosomale [ Le linézolide interagit avec la sous-unité ribosomale S sur ou près des sites de liaison d’autres antibiotiques En fait, le linézolide est un inhibiteur compétitif du chloramphénicol et de la lincomycine , car tous les antibiotiques se lient au domaine V de l’ARNr bactérien. catalyse la formation de la liaison peptidique et qui a une structure équivalente conservée dans l’ARN mitochondrial S des mammifères de la l Bien que ces antibiotiques se lient à la même région de l’ARNr S, leurs mécanismes d’action diffèrent Contrairement au linézolide, chloramphénicol et lincomycine inhibent la formation de liaisons peptidiques, et il n’y a pas de résistance croisée entre le linézolide et ces autres antibiotiques [,,] Sans surprise, polymorphismes génétiques dans le domaine V de l’ARNr bactérien S ont été associés à la résistance au linézolide Compte tenu des similitudes entre les domaines conservés des ARNr dans les ribosomes mitochondriaux bactériens et humains, il est plausible que le linézolide se lie à Il est donc probable que le linézolide provoque une toxicité mitochondriale en inhibant la synthèse des protéines. De plus, les polymorphismes de l’ADN mitochondrial dans le gène de l’ARN ribosomique, tels que ceux que nous avons identifiés chez les patients, peuvent conférer une toxicité mitochondriale aux ribosomes. susceptibilité génétique à la toxicité du linézolide En fait, il existe un précédent bien établi La mutation AG dans l’ARN mitochondrial S de la petite sous-unité ribosomale confère une susceptibilité à la perte d’audition induite par un antibiotique aminoglycoside ainsi qu’une perte auditive neurosynchrone non syndromique Les aminoglycosides inhibent la synthèse des protéines bactériennes en se liant à une forte La mutation de l’ADN mitochondrial modifie la structure ribosomale, permettant un accès fréquent des aminosides à son site de liaison au ribosome. Un autre lien pathogène potentiel entre une mutation antibiotique et une mutation de l’ADN mitochondrial a été décrit. Une érythromycine se lie à la sous-unité ribosomale S et inhibe la synthèse protéique bactérienne en bloquant le tunnel de sortie du polypeptide Luca et al ont émis l’hypothèse que le patient présentait une mutation de l’ADNmt héréditaire. le médicament peut altérer la respiration mitochondriale par inhi En fait, ils ont démontré que, dans des conditions de culture cellulaire nécessitant une respiration mitochondriale pour la croissance, l’érythromycine inhibait la prolifération des cellules contenant l’ADN mitochondrial du patient De plus, l’érythromycine altérait la traduction mitochondriale in vitro. mécanisme de l’acidose lactique associée au linézolide Bien que les résultats de la présente étude ne sont pas statistiquement significatifs, en raison de la petite taille de l’échantillon, les patients ont montré des polymorphismes dans l’ARNr mitochondrial S, spécifiquement dans la région homologue au site de liaison linézolide situé à le domaine V de l’ARNr de la souche S bactérienne ne contenait aucun polymorphisme dans les gènes de l’ARNr de S ou de S; Par conséquent, en modifiant la structure du ribosome mitochondrial, les polymorphismes du gène de l’ARNr S pourraient prédisposer les patients à la toxicité du linézolide. À l’appui de cette hypothèse, nous notons que les deux substitutions de nucléotides sont situé sur le côté LL-tige , un domaine fonctionnel du ribosome Le polymorphisme GA GA, selon dans la grande sous-unité ribosomique est proche de l’alpha-sarcin-ricin tige-boucle, une structure universellement conservée interagissant avec les facteurs d’initiation, d’élongation et de terminaison durant la synthèse protéique En revanche, le polymorphisme AG, selon , fait partie des rares segments de l’ARNr S qui ne sont pas protégés par les protéines mitochondriales et peuvent interagir fréquemment avec les molécules Comme LinezolidSur la base de nos résultats, nous émettons l’hypothèse que l’acidose lactique et éventuellement d’autres toxicités associées à un traitement prolongé au linézolide sed par inhibition de la synthèse des protéines mitochondriales La confirmation de notre hypothèse peut provenir d’une étude de patients supplémentaires qui développent des complications associées au linézolide et d’études en laboratoire sur des cultures cellulaires et des modèles animaux.

Remerciements

Nous apprécions la généreuse coopération des patients et de leurs proches Nous reconnaissons le Dr Ramon Martí pour l’aide à l’analyse statistique MH est soutenu par les National Institutes of Health NIH subventions PNS et RHD et par une subvention de l’Association de la dystrophie musculaire Recherche dans le laboratoire de RKA est soutenu par la subvention du NIH R GM et la subvention de Human Frontiers Science Programme Organization RGYPotentiel conflits d’intérêts Après l’achèvement du travail rapporté ici, MH a servi de consultant à Pfizer Tous les autres auteurs: pas de conflits

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