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Le traitement antirétroviral hautement actif a-t-il augmenté le temps nécessaire à la séroréversion chez les enfants exposés au VIH mais non infectés

Contexte Depuis l’introduction du traitement antirétroviral hautement actif HAART pour la prévention de la transmission mère-enfant du virus de l’immunodéficience humaine VIH pendant la grossesse aux États-Unis, le temps de séroréversion chez les nourrissons nés de mères infectées par le VIH n’a pas été documenté. Méthodes Une analyse rétrospective des nourrissons demeurés non infectés après une exposition périnatale au VIH a été réalisée. Les dossiers médicaux des nourrissons et des mères de janvier 2000 à décembre 2007 ont été examinés. Le temps de séroréversion a été estimé en utilisant des méthodes de survie censurées. Résultats Au total, 744 nourrissons ont été inclus dans l’étude, avec des données prénatales disponibles pour 551 mères. L’âge médian de séroréversion était de 139 mois et 14% des nourrissons séropositifs après 18 mois. % après 21 mois et 12% après 24 mois Age moyen de seroreve rsion était associé à des taux d’IgG IgG plus élevés à l’âge de 3-7 mois P = 0029 et à un taux plus élevé de changement d’IgG au cours des 6 mois suivants P = 003 Les bébés nés par accouchement vaginal étaient plus susceptibles de se sérorer à un plus jeune âge P = 0052, et l’exposition maternelle aux inhibiteurs de protéase a été associée à un âge plus tardif de séroréversion P = 026Conclusions La clairance des anticorps anti-VIH chez les nourrissons non infectés a été observée à un âge plus avancé que ce qui a été précédemment rapporté. anticorps à ou au-delà de 18 mois

La transmission périnatale du virus de l’immunodéficience humaine Le VIH a diminué à 2% aux États-Unis à la suite d’interventions multiples, comme la thérapie antirétrovirale ART pendant la grossesse, l’accouchement par césarienne pour une charge virale maternelle élevée et l’alimentation exclusive par formule [1, 2] En 2009, il y avait environ 185 nouveaux cas d’infection par le VIH dans la population pédiatrique de moins de 13 ans; parmi eux, 82% 152 cas ont été attribués à la voie périnatale de transmission aux États-Unis [3] Les nourrissons nés de femmes séropositives ont un transfert passif d’anticorps anti-VIH qui persistent après la naissance et sont détectés par des tests sérologiques; cependant, le diagnostic définitif d’infection au VIH chez le nourrisson repose sur des tests virologiques pour détecter l’ADN ou l’ARN du VIH par PCR en chaîne par polymérase. PCR Les nourrissons dans les milieux à ressources élevées sont testés à plusieurs reprises pendant les 6 premiers mois de leur vie. les tests sérologiques sont habituellement différés jusqu’à ≥12 mois [4] Les directives actuelles indiquent que le test d’anticorps ne doit pas être utilisé pour le diagnostic chez les nourrissons de moins de 18 mois, suggérant que les anticorps anti-VIH peuvent être détectés chez les nourrissons exposés au VIH jusqu’à 18 mois Le calendrier d’élimination des anticorps anti-VIH chez les nourrissons nés aux États-Unis n’a pas été documenté à l’ère du traitement des femmes enceintes qui suivent un traitement antirétroviral hautement actif. HAART La plupart des données disponibles sur le délai de séroréversion chez les sujets exposés au VIH les enfants ont été décrits dans des études européennes [5, 6], américaines [7-9] et africaines [10] sur des nourrissons suivies avant 1995 et des chiffres plus récents ont été Tudies au Malawi [10] et au Vietnam [11] en 2007 et 2009, respectivement Les données les plus récentes sur les nourrissons nés et suivis cliniquement aux Etats-Unis datent de 1995, avant l’introduction du HAART [7-9] Etudes sur la désintégration des anticorps maternels dérivés du VIH indiquent que la plupart des enfants sérorévèrent avant l’âge de 12 mois [6, 12-14]. Cependant, le temps médian d’élimination des anticorps maternels, mesuré par ELISA enzymatique, a varié selon les études, par exemple , 94 mois [7], 116 mois [8] et 13 mois [15], et une petite proportion d’enfants non infectés restaient positifs aux anticorps anti-VIH à 15 mois [13] ou 18 mois [6] Les CDC ont indiqué que la persistance des anticorps anti-VIH au-delà de 15 mois était un indicateur de l’infection par le VIH [16]. ], mais en 1994, le La limite d’âge pour la détection d’anticorps a été portée à 18 mois [17] Cette recommandation reste dans la définition de cas de surveillance révisée la plus récente des CDC pour l’infection à VIH en 2008 [18]; Cependant, cela contraste avec des observations anecdotiques selon lesquelles un petit nombre de nourrissons non infectés exposés au VIH et périnatalement suivis à l’Université de Miami n’ont pas perdu d’anticorps maternels du VIH avant 18 mois. L’objectif de cette étude était de décrire le moment de la séroréversion par le test ELISA. une grande population de nourrissons non infectés exposés au VIH a suivi cliniquement à l’Université de Miami / Jackson Memorial Hospital Center à Miami, en Floride, dans l’ère post-HAART et d’identifier les facteurs biologiques et cliniques possibles associés à l’âge de la séroréversion

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Population étudiée et collecte de données

Une analyse rétrospective des nourrissons nés de mères infectées par le VIH et non infectés après une exposition périnatale au VIH a été réalisée au Jackson Memorial Hospital ou dans d’autres hôpitaux de Miami en Floride, avec un suivi clinique à la Clinique de dépistage du VIH de l’Université de Miami. entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2007 Les nourrissons inclus dans l’étude ont été définis comme non infectés en utilisant des critères publiés en 1998 par les CDC qui requièrent au moins deux tests VIH négatifs d’ADN ou d’ARN provenant de spécimens séparés, tous deux obtenus à & gt; mois et dont 1 a été obtenu à> 4 mois [4, 18] En outre, au moins 1 test ELISA VIH réalisé à un âge minimal de 12 mois a été requis pour inclusion dans l’étude. d’après l’analyse Les données démographiques, de laboratoire et d’ELISA sur le VIH ont été obtenues à partir de dossiers médicaux infantiles Des données démographiques, cliniques et de laboratoire sur la Base de données sur les soins prénataux à l’Université de Miami / Centre médical Jackson Memorial pour les femmes ayant reçu des soins prénatals dans ce centre Les données pour les femmes ayant reçu des soins prénatals ou ayant été accouchées dans d’autres établissements n’ont pas été incluses

Détermination du statut VIH

Les tests de diagnostic du VIH chez les enfants en bas âge a été lancé dans les 48 heures suivant la naissance avant la sortie de l’hôpital au moyen d’un test de PCR ADN VIH Les nourrissons avec un résultat PCR négatif à la naissance ont été retestés à 2 semaines, 4-6 semaines, et 4-6 mois d’âge Les enfants en bas âge 6 semaines de reçu la prophylaxie de la zidovudine suivie par triméthoprime / sulfaméthoxazole selon les lignes directrices pour l’utilisation d’agents antirétroviraux dans l’infection VIH chez l’enfant [4] test ELISA VIH a été lancé entre 10 et 12 mois pour la majorité des enfants en bas âge; par la suite, des tests ELISA ont été répétés à 15 mois avec les tests successifs effectués à des intervalles de 1 mois jusqu’à ce que les résultats négatifs ont été atteints ou jusqu’à ce que le dernier test ELISA positif a été enregistré séroréversion a été défini comme la documentation d’un test négatif ELISA VIH qui a été réalisée en utilisant la Vironostika VIH-1 plus O Microelisa système bioMérieux, Durham, Caroline du Nord, dont rapporté la sensibilité et la spécificité étaient 9957% et 99% à 100%, les résultats des tests respectivelyHIV ELISA, la numération des lymphocytes CD4, et on a obtenu des immunoglobulines taux d’IgG G selon le protocole standard suivi de la Clinique de dépistage du VIH pédiatrique à l’Université de Miami Tableau supplémentaire 1

Une analyse

Les courbes de survie ont été calculées en utilisant à la fois les estimations de survie à la limite de produits non paramétriques de Kaplan-Meier et les méthodes paramétriques conçues pour les nourrissons censurés à gauche qui ont subi une séroconversion à la suite d’une séro-conversion. leur premier test ELISA, les nourrissons censurés par intervalles qui ont eu un test ELISA positif avec un test négatif éventuel et les nourrissons censurés à droite qui ont répété des tests ELISA positifs sans aucune donnée de test négative ultérieure. Le modèle log-normal s’est avéré être le meilleur ajustement pour les données de Kaplan-Meier observées comme indiqué par plusieurs statistiques de qualité d’ajustement incluant les critères d’information bayésien et Akaike. Variables utilisées dans l’analyse des associations possibles avec le temps de séroréversion incluaient l’origine ethnique, le mode d’accouchement, le poids à la naissance, âge gestationnel, numération lymphocytaire CD4, taux d’IgG et taux de variation des IgG Facteurs de risque maternels: âge à l’accouchement, mode d’accouchement, stade clinique du VIH / SIDA, première et dernière charge virale durant la grossesse, dernière numération des CD4 avant accouchement exposition aux antirétroviraux maternels classés en monothérapie, polythérapie avec inhibiteur de la protéase ou traitement combiné sans inhibiteur de la protéase, âge gestationnel au début du traitement antirétroviral et durée de rupture des membranes. L’estimation du taux de variation du taux d’IgG est fondée sur première et dernière IgG du nourrisson divisées par l’intervalle de temps entre les deux mesures Les IgG obtenues à l’âge de 3-7 mois et le taux de variation au cours des six mois suivants ont été divisés en trois quantiles correspondant aux valeurs suivantes: ≤Q1, valeurs les plus basses ; Q1-Q3, valeurs moyennes; et ≥Q3, les valeurs les plus élevées

Protection des sujets humains

Le comité d’examen institutionnel de l’université de Miami a approuvé le protocole d’étude

RÉSULTATS

Population étudiée

Parmi les 1095 nourrissons dépistés entre janvier 2000 et décembre 2007, 744 679% répondaient aux critères d’inclusion de l’étude et 351 étaient exclus. Figure 1 Parmi les 351 enfants exclus, 188 536% étaient non infectés par le VIH. Aucun test ELISA n’a été effectué, et 163464% des nourrissons ne répondaient pas aux critères virologiques pour l’exclusion de l’infection par le VIH. La plupart des nourrissons appartenaient à des groupes minoritaires: noirs, non hispaniques 70% et hispaniques 157%; De plus, 60% sont nés par césarienne et 85% des mères ont reçu de la zidovudine pendant le travail. Tous les nourrissons ont reçu une prophylaxie à la zidovudine et aucun n’a déclaré allaiter. Tableau 1 Données disponibles pour 551 mères de nourrissons incluses dans l’étude

Tableau 1Caractéristiques de la cohorte de nourrissons non infectés exposés au VIH à Miami, Floride Caractéristiques Noa Pourcentage Sexe Masculin 400 5420 Femme 338 4580 Race / Ethnie Noir, non hispanique 519 6970 Blanc, non hispanique 27 360 Hispanique 117 1570 Inconnu 81 1080 Poids à la naissance , g <1500 17 237 1500 - <2500 105 1466 2500 - <3500 467 6522> 3500 127 1774 Âge gestationnel & 32 semaines 23 320 32 – & lt; 37 semaines 119 1655 37-42 semaines 577 8025 Mode de délivrance Vaginal 289 3953 Césarienne 443 6047 Intrapartum zidovudine Nob 103 1405 Oui 630 8595 Post-partum zidovudine prophylaxie Oui 744 100 Allaitement maternel Non 744 100 Caractéristiques Noa Pourcentage Sexe Masculin 400 5420 Femme 338 4580 Race / Ethnie Noir, non hispanique 519 6970 Blanc, non-Hispanique 27 360 Hispanique 117 1570 Inconnu 81 1080 Poids à la naissance, g & lt; 1500 17 237 1 500- & lt; 2500 105 1466 2500- & lt; 3500 467 6522 & gt; 3500 127 1774 Âge gestationnel & 32 semaines 23 320 32- & lt; 37 semaines 119 1655 37-42 semaines 577 8025 Mode de livraison Vaginal 289 3953 Césarienne 443 6047 Intrapartum zidovudine Nob 103 1405 Oui 630 8595 Prophylaxie post-partum à la zidovudine Oui 744 100 Allaitement maternel Non 744 100 a Les données du nourrisson n’étaient pas disponibles pour certaines variablesb La majorité n’avait pas de soins prénatals, était présentée en accouchement rapide ou était livrée à l’extérieur.

Séroréversion

La perte d’anticorps est survenue par leur premier test ELISA chez 273 nourrissons 367% restants censurés, pendant un intervalle entre le dernier test positif et le premier test négatif chez 407 547% intervalle de nourrissons censuré et après le dernier test positif chez 64 86% nourrissons droit censurésLa courbe de Kaplan-Meier L’ajustement log-normal paramétrique pour l’âge de séroréversion est illustré à la figure 1. Il est basé sur les données de 744 nourrissons et montre le schéma de séroréversion ELISA à un âge spécifique, à l’exception de & ls 12 mois en raison de la absence de tests ELISA au début du processus de dépistage Cette analyse a permis d’estimer la probabilité de séroréversion PS à un âge donné comme suit:

Figure 1View largeTélécharger une estimation de la probabilité de séroréversion selon l’âge, basée sur 744 enfants Abréviation: IC, intervalle de confianceFigure 1View largeTélécharger une diapositive Estimation de la probabilité de séroréversion selon l’âge, basée sur 744 enfants Abréviation: IC, intervalle de confianceTable 2 montre la distribution de séroreversion à un certain âge par quantiles L’âge médian de la séroréversion était de 139 mois intervalle de confiance à 95% [IC], 136-142 Vingt-cinq pour cent des nourrissons non infectés séropositifs séroréverti 12 mois IC 95%, 1145-125 et 75% Parmi les nourrissons présentant une séroréversion précoce, 25% ont perdu des anticorps à 87 mois, tandis que pour ceux avec une séroréversion ultérieure, 14% sont restés séropositifs après 18 mois, 43% après 21 mois, et 12% après 24 mois

Tableau 2Distribution de la probabilité de séroréversion à un certain âge, par âge quantique Mois Probabilité de séroréversion a 95% CI Âge ± 87 025 83 94 05 65 102 10 50 118 Quartile 25 35 139 Médiane 50 30 164 Quartile 75 30 189 90 35 206 95 37 223 975 38 Âge Mois Probabilité de séroréversiona IC 95% Age ± 87 025 83 94 05 65 102 10 50 118 Quartile 25 35 139 Médiane 50 30 164 Quartile 75 30 189 90 35 206 95 37 223 975 38 Abréviation: CI, intervalle de confiance Probabilité de séroreversion = Infinité négative à z aire cumulée sous la courbe normale [Loge Age – 2632/024] View Large

Facteurs associés à l’âge de la séroréversion

Comme le montre la figure 2, l’âge de la séroréversion est associé à la valeur de l’IgG P = 0029 et au taux de variation des IgG. P = 003 Plus les valeurs d’IgG étaient élevées, plus la clairance des anticorps est précoce, comme le montre le temps médian de séroréversion de 1289 mois pour le groupe ayant les valeurs d’IgG les plus élevées ≥Q3, 1405 mois pour le groupe avec valeurs moyennes Q1-Q2, et 1449 mois pour le groupe avec les valeurs les plus basses ≤Q1 En outre, plus le taux de changement d’IgG est élevé, le plus tôt l’âge de la perte d’anticorps, comme indiqué par les âges médians de séroréversion de 1262, 1398 et 1498 mois, correspondant aux taux de changement les plus élevés, moyens et bas, respectivement. En outre, 732 sujets dans notre cohorte ont montré un taux positif de changement, à savoir, augmentation du niveau d’IgG au cours des 6 mois après la première mesure

Figure 2View largeDownload slideA, Courbe de survie du niveau d’IgG de l’immunoglobuline G à 3-7 mois et âge de séroréversion B, Courbes de survie du taux de changement d’IgG et âge de séroréversion Abréviation: LR, rapport de vraisemblanceFigure 2Voir grandDownload slideA, Courbe de survie de l’immunoglobuline G Taux d’IgG à 3-7 mois et âge de séroréversion B, Courbes de survie du taux de changement d’IgG et âge de séroréversion Abréviation: LR, rapport de vraisemblanceStatistiquement significative des associations entre l’âge de séroréversion et les variables infantiles et maternelles ont été trouvées pour le type d’accouchement, le régime antirétroviral maternel, la première charge virale maternelle pendant la grossesse et le dernier compte maternel de CD4 avant l’accouchement Tableau 3

Tableau 3Corrélation de l’âge de la sérorversion avec les variables infantile et maternelle Âge de la sérorversion, mo de la médiane Valeur P Variables infantiles Ethnicité 0915 Non hispanique 1404 Hispanique 1465 Race 2509 Noir 1404 Blanc 1450 Age gestationnel 5504 & lt; 37 semaines 1359 ≥37 semaines 1328 Type de livraison 0052 Vaginal 1343 Césarienne 1423 Rupture des membranes 4636 & lt; 4 heures 1334 ≥4 heures 1436 Nombre de lymphocytes CD4 4259 Variables maternelles Âge à l’accouchement 0836 12-17 ans 1210 18-34 ans 1397 & gt; 34 ans 1435 Stade VIH 4917 VIH 1384 SIDA 1410 ART maternel 0263 ART PI 1442 ART – PI 1363 Première charge virale pendant la grossesse 0209 <1000 copies / mL 1362 1000-49 999 copies / mL 1429 ≥50 000 copies / mL 1333 Nombre de CD4 avant l'accouchement 0108 <200 cellules / mm3 1350 200-500 cellules / mm3 1446> 500 cellules / mm3 1338 Zidovudine pendant le travail 7954 Oui 1389 Non 1406 Age de la sérorversion, moité médiane P Valeur Variables infantiles Ethnicité 0915 non hispanique 1404 Hispanique 1465 Race 2509 Noir 1404 Blanc 1450 Age gestationnel 5504 & lt; 37 semaines 1359 ≥37 semaines 1328 Type de livraison 0052 Vaginal 1343 Césarienne 1423 Rupture des membranes 4636 & lt; 4 heures 1334 ≥4 heures 1436 Nombre de lymphocytes CD4 4259 Variables maternelles Âge à l’accouchement 0836 12-17 ans 1210 18-34 ans 1397 & gt; 34 ans 1435 Stade VIH 4917 VIH 1384 SIDA 1410 ART Maternel 0263 ART PI 1442 ART – PI 1363 Première charge virale pendant la pré gnancy 0209 & lt; 1000 copies / ml 1362 1000-49 999 copies / ml 1429 ≥50 000 copies / ml 1333 Dernier compte CD4 avant livraison 0108 & lt; 200 cellules / mm3 1350 200-500 cellules / mm3 1446 & gt; 500 cellules / mm3 1338 Zidovudine pendant le travail 7954 Oui 1389 Non 1406 Abréviations: TRA, traitement antirétroviral; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IP, inhibiteur de protéase View Large Les nourrissons nés par accouchement par voie vaginale étaient plus susceptibles de se sérorer à un plus jeune âge 1343 vs 1423 mois; P = 0052; inversement, l’exposition maternelle aux inhibiteurs de la protéase a été associée à une séroréversion ultérieure de 1442 vs 1363 mois; P = 026 Lorsque la première charge virale maternelle et le dernier compte maternel CD4 ont été analysés, un effet non ordonné a été observé pour les deux variables, avec des âges antérieurs de séroréversion associés à des charges virales plus faibles 1362 vs 1429 vs 1333 mois; P = 02 et moins CD4 compte 135 vs 1446 vs 1338 mois; P = 01

DISCUSSION

Cependant, nous n’avons pas recueilli d’informations sur les antécédents d’infections nécessitant une hospitalisation ou une évaluation ambulatoire pour étayer cette hypothèse. Les mécanismes associés à la perte précoce d’anticorps chez les nourrissons peuvent théoriquement s’expliquer par une consommation accrue d’immunoglobulines secondaires aux infections pendant les 15 premiers mois. Les théories plausibles incluent un lien possible entre l’âge plus précoce de la séroréversion et la diminution de l’hypergammaglobulinémie maternelle induite par les antirétroviraux [19-21]; à l’inverse, une autre théorie suggère que l’âge de la séroréversion peut être expliqué par la reconstitution immunitaire maternelle induite par ART [10]. Il n’existe pas de théorie expliquant comment l’accouchement vaginal, les faibles charges virales maternelles et l’exposition maternelle aux inhibiteurs de la protéase être associé à l’âge de la séroréversion Une étude vietnamienne [11] a trouvé une association entre l’exposition maternelle aux inhibiteurs de la protéase et l’âge plus tardif de la séroréversion; à cette fin, on pourrait supposer que les femmes entrant en gestation avec des charges virales élevées se seraient vues prescrire des inhibiteurs de protéase avec des réductions ultérieures de la charge virale péripartum et une séroréversion ultérieure chez leurs nourrissons. Aucun autre facteur significatif affectant le moment de la séroréversion. dans d’autres études [8, 10] Une limitation de notre étude est que, compte tenu du caractère observationnel des données, il n’a pas été possible d’obtenir un temps de séroréversion exact. Bien que comptabilisées par les méthodologies statistiques, les tests ELISA ont été réalisés environ tous les 3 mois après 12 mois, une séroréversion peut survenir à n’importe quel moment pendant cet intervalle de 3 mois avec des intervalles de séroréversion plus courts à un âge plus avancé, car le test ELISA a été effectué plus fréquemment après 18 mois. les tests sont fixes et à des intervalles fréquents sont nécessaires pour une estimation plus précise de la séroréversion t En outre, il y avait seulement un nombre limité de nourrissons mesurés avant l’âge de 12 mois 10%; par conséquent, l’extrémité inférieure de la courbe de survie n’a pas pu être estimée avec la même précision que l’extrémité supérieure Malgré les limites de la chronologie des mesures, il convient de noter que le modèle log-normal statistique représente un ajustement presque exact aux observations observées. données maternelles étaient disponibles pour 75% des nourrissons et le reste, y compris les mères qui n’avaient pas reçu de soins prénataux ou avaient reçu des soins en dehors de notre établissement. Bien qu’il y ait des différences statistiques entre les facteurs de risque de séroréversion, il est difficile de conclure Dans la plupart des cas, les différences temporelles étaient <1 mois lors de l'évaluation du temps de séroréversion en fonction de la valeur IgG, du taux de variation des IgG, de l'accouchement vaginal et de l'exposition maternelle aux inhibiteurs de protéase. Cette étude démontre clairement un retard dans la clairance des anticorps anti-VIH dans une cohorte de nourrissons nés Aux États-Unis Quatorze pour cent des nourrissons non allaités sans antécédents virologiques d'infection au VIH peuvent avoir des anticorps résiduels à l'âge de 18 mois Bien que la dernière définition de l'infection par le CDC nécessite un résultat positif à l'âge de 18 mois. 18], les lignes directrices pédiatriques sur le VIH considèrent qu'en de rares occasions, les nourrissons exposés au VIH peuvent avoir des anticorps résiduels à l'âge de 18 mois et peuvent être des séroréverseurs tardifs [4] La principale préoccupation est la persistance d'un test ELISA VIH positif. Cependant, si l'enfant est en séroréversion, bien que le test ELISA VIH puisse être encore positif, le test Western blot devrait montrer un schéma d'anticorps indéterminé. Dans notre cohorte, la séroréversion tardive est plus fréquente que ce qui a été rapporté précédemment. [4] 14% des nourrissons se sérorévèrent au bout de 18 mois. Ces résultats suggèrent que les tests ELISA du VIH ont été réalisés chez des sujets exposés périnatalement. Les nourrissons et les enfants âgés de 18 à 24 mois peuvent rester positifs, mais cela n'indique pas nécessairement une infection par le VIH chez l'enfant. Cependant, aucun des enfants ayant eu le VIH n'a été exclu par le test de dépistage de l'ADN de l'ADN du VIH au cours des 6 premiers mois de la vie et a présenté une persistance des anticorps anti-VIH chez les enfants infectés par le VIH artério-sclérose. Cette observation met l’accent sur l’importance de répéter les tests de PCR ADN sur le VIH ou de documenter la disparition des bandes Western blot chez les enfants ayant une longue persistance des anticorps anti-VIH.

Remarques

Remerciements Nous remercions Maria Marin et Sunil Mathews d’avoir créé la base de données infantile. Nous remercions également Lunthita Duthely d’avoir fourni la base de données périnatale sur le VIH. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. considérer pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués

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