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Immunothérapie d’appoint pour les infections fongiques

Les infections fongiques chez les patients immunodéprimés peuvent poser des problèmes difficiles en gestion clinique, car la chimiothérapie antifongique disponible est souvent incapable d’éradiquer l’infection chez ces personnes. Par conséquent, l’utilisation de la thérapie immunomodulatrice augmente les réponses immunitaires de l’hôte – et améliore ainsi l’efficacité des antifongiques. médicaments: une approche raisonnable pour améliorer le pronostic des infections fongiques Les progrès de la biotechnologie ont produit divers modificateurs de la réponse biologique susceptibles de servir d’immunothérapie adjuvante pour le traitement des infections fongiques, notamment les cytokines, les anticorps monoclonaux et les facteurs de croissance cellulaire. Au cours des dernières années, des thérapies immunomodulatrices ont été étudiées dans le but de définir leur utilisation potentielle pour le traitement des infections fongiques. Une grande partie des informations disponibles sur l’utilisation de cette approche est encourageante et invite à des investigations plus poussées. la plupart du temps anecdotique et immuno-modu la thérapie de lating a occasionnellement produit des effets indésirables

La prévalence des infections fongiques a considérablement augmenté à la fin du siècle en raison de multiples facteurs, notamment l’épidémie de sida, l’utilisation répandue de cathéters intravasculaires et d’antibiotiques à large spectre qui modifient la flore hôte, les progrès de la chirurgie et la transplantation d’organes. des thérapies antinéoplasiques qui produisent la leucopénie et la suppression immunitaire Actuellement, la grande majorité des infections fongiques invasives potentiellement mortelles surviennent chez les personnes gravement immunodéprimées. Ces infections sont souvent difficiles à éradiquer avec les agents chimiothérapeutiques antifongiques disponibles et, par conséquent, elles constituent une partie de la La prévalence croissante des infections fongiques, la disponibilité de seulement quelques médicaments antifongiques, et l’inefficacité relative de ces médicaments chez les patients gravement immunodéprimés soulignent le besoin urgent de nouvelles approches pour la thérapie antifongique.La rareté des infections fongiques chez les personnes esprit Par conséquent, la maladie clinique causée par les agents pathogènes fongiques est souvent fonction des déficits immunologiques observés chez l’hôte. Les déficiences qui prédisposent les gens aux infections fongiques varient selon les fongiques. pathogènes et comprennent la dégradation des téguments, neutropénie, et des déficiences dans l’immunité à médiation cellulaire Défauts dans l’immunité barrière, comme la présence d’un cathéter intravasculaire ou d’autres violations dans le tégument, altérations de la flore microbienne résidente due à la thérapie antimicrobienne, ou les deux, sont associés à un risque accru d’infection par des espèces de Candida La neutropénie est un facteur de risque de candidose, d’aspergillose et d’infections aux zygomycètes, telles que les infections à Mucor, Rhizopus, Absidia et Rhizomucor. l’immunité prédispose à la cryptococcose, l’aspergillose, la coccidiomycose, l’histoplasmose, Les champignons pathogènes présentent des stratégies de virulence diverses et beaucoup manifestent une capacité de latence, ce qui contribue à un risque accru de maladie fongique invasive chez les patients immunodéprimés Les espèces d’Aspergillus élaborent de puissantes enzymes hydrolytiques qui détruisent les tissus examinés dans En revanche, Cryptococcus neoformans provoque souvent peu ou pas de réponse inflammatoire; Les différences entre les champignons dans leurs mécanismes pathogéniques et les manifestations cliniques soulignent l’importance de comprendre la nature des interactions hôte-champignon dans la conception de l’immunothérapie.

Justification de l’utilisation de l’immunothérapie pour traiter les infections fongiques

La thérapie antifongique est souvent inefficace dans le cadre de la suppression immunitaire. Par conséquent, l’immunothérapie est une approche rationnelle du traitement des infections fongiques car elle vise à renforcer la fonction immunitaire. La thérapie immunitaire peut être soit un traitement de remplacement, soit une thérapie de reconstitution. Par exemple, la transfusion de leucocytes chez les patients atteints de neutropénie est une forme d’immunothérapie de remplacement, alors que l’administration de facteurs de croissance et d’immunoglobulines spécifiques est augmentative. Cependant, la distinction entre thérapie augmentative et thérapie de remplacement n’est pas toujours claire. La thérapie immunisée peut également être non spécifique ou spécifique. Les cytokines, les facteurs de croissance et les leucocytes peuvent renforcer la défense de l’hôte contre divers pathogènes et sont des exemples d’immunothérapie non spécifique. adm L’administration d’anticorps est une immunothérapie spécifique qui, semblable à la thérapie antimicrobienne, est dirigée contre le pathogène lui-même. Une considération importante dans la conception de l’immunothérapie pour les infections fongiques est de savoir si le défaut immunologique qui prédispose l’hôte à la maladie peut être inversé. dans le système immunitaire permet à certaines fonctions immunitaires de compenser le déficit immunitaire même si le défaut primaire est irréversible Par exemple, les anticorps contre Candida albicans et Candida neoformans protègent respectivement les souris neutropéniques et les souris saines contre l’infection par ces champignons pathogènes, bien que les anticorps ne sont pas censés contribuer à la résistance naturelle à ces agents pathogènes

Thérapies immunitaires de remplacement

Cependant, au cours des dernières années, il y a eu un regain d’intérêt pour l’utilisation des transfusions de leucocytes engendrés par les progrès technologiques dans la collecte des cellules leucocytaires et les problèmes rencontrés au cours des dernières années. Le succès de la transfusion leucocytaire est lié au nombre de leucocytes polymorphonucléaires PMNL qui sont transfusés , la constatation que l’administration de facteurs stimulant les colonies de granulocytes G-CSF à leucocytes Les donateurs augmentent le rendement de PMNL a soulevé de nouveaux espoirs pour le succès de la thérapie de transfusion leucocytaire En outre, il existe également des preuves que les leucocytes des donneurs traités avec G-CSF ont une meilleure fonction antimicrobienne Quelques rapports de cas suggèrent que l’administration de leucocytes sensibilisés au G-CSF peut être bénéfique chez les patients atteints d’Aspergillus et Une expérience / phase de transfusion leucocytaire a utilisé des cellules de donneurs sensibilisés au G-CSF et à la prednisolone pour traiter les patients atteints de neutropénie sévère et d’infections bactériennes ou fongiques Cette étude a rapporté que la toxicité était faible et qu’une infection fongique était présente. Une autre phase / étude des transfusions de leucocytes provenant de donneurs traités par G-CSF à des patients ayant subi une greffe de cellules souches a montré que les PMNL transfusés migraient vers les tissus périphériques et démontraient une résolution microbiologique de la candidémie. Cependant, cette étude a également montré que seul le patient atteint de candidémie était vivant quelques jours après le diagnostic d’infection, ce qui suggère que malgré un éventuel effet anticandidique du PMNL amorcé par le donneur, le traitement n’a pas affecté significativement les résultats. transfusion sanguine pour traiter les infections fongiques invasives en cas de Dans certaines études, des taux de réponse médiocres et l’inefficacité de la thérapie combinée leucocytaire et antifongique ont été attribués à l’hétérogénéité du patient, au nombre insuffisant de PMNL, ou aux deux Conformément à l’opinion selon laquelle l’activité antifongique des neutrophiles est la plus importante En outre, les neutrophiles fournissent la défense prédominante de l’hôte contre les infections candidoses invasives et disséminées, alors que l’immunité à médiation cellulaire prédomine contre la candidose muqueuse Pour l’aspergillose Par conséquent, malgré la nature apparemment non spécifique de la thérapie de remplacement des leucocytes, l’efficacité de cette modalité de traitement contre les infections fongiques est susceptible d’être spécifique au pathogène, à la maladie, ou aux deux réactions pulmonaires létales. peut suivre une perfusion de leucocytes chez les patients recevant une amphotéricine B, en raison d’une obstruction accrue des capillaires par l’agrégation des PMNL ou PMNL Cependant, une autre étude n’a rapporté aucune toxicité due à l’association de l’amphotéricine B et de la transfusion de leucocytes. mais a recommandé que les perfusions soient séparées par – h Dans l’ensemble, les données disponibles suggèrent que les transfusions leucocytaires sont moins efficaces contre les infections fongiques que contre les infections bactériennes Néanmoins, certains succès ont été rapportés chez des patients individuels ou en petits groupes. avec des infections fongiques dans des études non contrôlées , et il existe des preuves anecdotiques que les transfusions de leucocytes sont utiles pour le traitement de certaines infections fongiques chez les patients neutropéniques [, -] Ainsi, malgré les améliorations technologiques associées à l’utilisation de G-CSF-mobilisé PMNL, qui permettent le recouvrement de près de PMNL par donneur, de nombreuses questions concernant Le calendrier des transfusions leucocytaires, la sélection des patients, l’efficacité de l’intervention et les indications thérapeutiques restent sans réponse Autres agents Le dinitrochlorobenzène sensibilise à l’hypersensibilité cutanée retardée et a été administré à un patient présentant une lésion cutanée C immitis nasale était réfractaire au traitement par amphotéricine B La chloroquine est un médicament antipaludique qui possède des propriétés antifongiques grâce à sa capacité à améliorer la fonction effectrice des macrophages contre les cellules fongiques La chloroquine peut limiter la disponibilité du fer dans les macrophages et favoriser la destruction capsulatum Dans le cas de Cryptococcus neoformans, la chloroquine inhibe la croissance intracellulaire en augmentant le pH phagolysosomal La chloroquine est efficace dans les modèles animaux contre H capsulatum et C neoformans Diethylcarbamazine est un autre médicament antiparasitaire avec une activité potentielle contre les autres classes des agents pathogènes, y compris les champignons tels que C neof ormans

Thérapies Immunitaires Augmentatives Non Spécifiques

ysis chez les patients atteints d’aspergillose pulmonaire, et ces complications peuvent devenir plus fréquentes avec l’utilisation accrue de facteurs de croissance pour neutraliser la neutropénie La maladie de reconstitution immunitaire a été décrite après une neutropénie chez des patients atteints d’aspergillose et de candidose hépatosplénique. La synergie a été rapportée entre le M-CSF et l’amphotéricine B et entre l’amphotéricine B et les antagonistes IL chez des souris présentant une candidose disséminée. , alors que le fluconazole et IL- étaient synergiques chez les souris avec des infections primaires à Candida Ces observations suggèrent que l’immunothérapie régule différemment l’amélioration des réponses cellulaires en modulant l’activité des cellules effectrices contre le pathogène concerné. specif Des études ont montré que le M-CSF augmentait l’activité antifongique des cellules mononucléaires dans un modèle murin d’infection disséminée de Trichosporon asahii par l’induction du TNF-α , mais augmentait seulement les activités fongicides et phagocytaires des splénocytes plutôt que les cellules de Kupffer. ou macrophages alvéolaires pulmonaires – dans un modèle de candidose disséminée chez le lapin De plus, des études sur l’activité immunomodulatrice du M-CSF chez la souris ont révélé des effets complexes, dont certains sont préjudiciables . des réponses cellulaires peuvent induire trop d’inflammation pour exercer un effet bénéfique en l’absence de mécanisme de contre-régulation. Le M-CSF a été utilisé en complément d’un traitement antifongique chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse et des infections fongiques établies. traités avec M-CSF,% des patients ont vu leurs infections résolues,% ont été considérés comme non évaluables aux fins de jugement Comparaison de la survie à long terme des receveurs d’une greffe de moelle osseuse traités par M-CSF et un traitement antifongique et celle de sujets témoins historiques a révélé une survie significativement prolongée chez les patients recevant un traitement d’appoint Cependant, les avantages du traitement par M-CSF dans cette étude étaient largement limités aux patients avec des infections à Candida IFN-γ IFN-γ est un activateur puissant de la fonction macrophagique qui peut améliorer l’activité antifongique des macrophages murins contre nombre d’agents pathogènes fongiques à la fois in vitro et in vivo L’efficacité de l’IFN-γ contre les infections fongiques humaines n’a pas été étudiée en détail, à l’exception d’une étude majeure qui a montré sa capacité à prévenir l’infection chez les patients atteints de maladie granulomateuse chronique [, ] Cependant, il existe des preuves anecdotiques suggérant que l’IFN-γ peut être un traitement adjuvant utile pour le traitement de certaines infections fongiques inhabituelles Synergy b entre IFN-γ et des agents antifongiques contre les espèces Candida, Aspergillus fumigatus, C néoformans, Paracoccidioides brasiliensis et Blastomyces dermatitides a été démontrée in vitro par l’utilisation de macrophages et in vivo pour la cryptococcose expérimentale IL- et l’amélioration de Th-mediated immunité La justification de l’utilisation de l’IL- comme traitement des infections fongiques est que les réponses cellulaires de type Th sont essentielles pour la protection contre les pathogènes fongiques, notamment les néoformanes C, les espèces Candida, les espèces Aspergillus et Histoplasma capsulatum IL-. le développement de l’immunité contre Candida albicans et des études sur la candidose murine expérimentale suggèrent qu’elle exerce un effet bénéfique sur la neutropénie. Cependant, l’IL- peut être préjudiciable chez les animaux non neutropéniques car elle peut induire une réponse inflammatoire excessive [ L’inhibition des réponses cellulaires de type Th par IL- peut améliorer la défense de l’hôte contre la candidose , bien qu’IL- induise également l’IL-, qui à son tour peut aggraver la maladie muqueuse chez la souris IL- peut améliorer l’efficacité du fluconazole contre les infections à Candida chez les souris neutropéniques et a une activité seule dans la cryptococcose murine expérimentale , histoplasmose , au début de l’aspergillose , et dans la coccidioïdomycose Une petite étude sur l’utilisation de l’immunothérapie par IL chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse autologue a révélé que des patients avaient développé des infections fongiques mortelles, une avec Aspergillus et autre avec Mucor Ce taux d’infection fongique sévère est significativement plus élevé que prévu pour cette procédure, ce qui soulève la possibilité que l’administration d’IL ait des effets délétères involontaires sur la fonction immunitaire Compte tenu des effets potentiellement délétères de l’IL – mediated les réponses inflammatoires, en particulier dans le cadre des infections chroniques à Candida, plus de données sont nécessaires pour comprendre le mécanisme et l’efficacité de l’IL-mediated im munomodulation

Immunothérapie spécifique aux agents pathogènes

um species La pathogenèse de cette maladie implique une réponse inappropriée aux antigènes fongiques courants L’immunothérapie pour la sinusite fongique implique l’injection d’antigènes fongiques auxquels la personne est sensibilisée et s’est révélée bénéfique dans une étude prospective Saccharomyces L’étude de l’administration de glucane à des patients subdivisés en groupes avec des manifestations sérieuses de maladie disséminée ou une maladie disséminée moindre a révélé une amélioration clinique statistiquement significative dans les deux groupes, En théorie, le traitement par IgIV pourrait être utile contre les infections fongiques si les anticorps présents dans les échantillons sériques normaux sont actifs contre les champignons pathogènes. Néanmoins, bien que les anticorps sériques puissent favoriser la résistance naturelle à l’infection, ils peuvent être utiles pour les infections fongiques. Ils peuvent ne pas nécessairement améliorer les infections établies ou chroniques, et leur efficacité contre certains champignons peut dépendre de l’immunité cellulaire intacte L’efficacité potentielle des anticorps sériques contre les champignons a été suggérée par la modeste prolongation de la survie des souris traités par des IgIV humaines en association avec l’amphotéricine B Chez les humains, le traitement par IgIV a été associé à une réduction significative de l’incidence des infections fongiques chez les transplantés hépatiques recevant une prophylaxie anticytomégalovirus . chez les patients ayant subi une greffe de moelle osseuse, qui présentaient une incidence% d’infections fongiques, comparé à une incidence de% chez les sujets témoins, lors de la prise d’IgIV Une dose unique d’IVIG administrée aux soldats en bonne santé comme prophylaxie contre l’hépatite A réduisait infection fongique de la peau , ce qui suggère que les anticorps sériques peut prévenir certaines infections fongiques dans le cadre d’une immunité normale Cependant, l’administration orale d’anticorps bovins aux receveurs de moelle osseuse a réduit la colonisation des patients par Candida , ce qui suggère que les anticorps spécifiques des pathogènes peuvent être efficaces chez les patients présentant des défauts immunitaires. Anticorps et ingénierie des anticorps Les progrès de la technologie utilisée pour produire des anticorps thérapeutiques chez la souris et chez l’homme suscitent un regain d’intérêt pour le traitement des anticorps contre les maladies infectieuses Pour les albicans C et les néoformans C, plusieurs anticorps monoclonaux protecteurs ont été décrits. ] Une adhésine de Blastomyces dermatitidis peut déclencher des réponses immunitaires à médiation cellulaire et anticorps qui assurent la protection contre la blastomycose pulmonaire , bien que les anticorps monoclonaux de souris contre cet antigène n’altèrent pas le cours de l’infection chez les souris les anticorps pour protéger la médiation peuvent être un fonction de nombreuses variables Par exemple, l’efficacité des anticorps dirigés contre les néoformans C dépend de l’isotype, de l’idiotype, de la spécificité, de l’inoculum et de la dose d’anticorps [,,,] récemment. thérapie passive Ce phénomène peut être responsable de l’échec de certains anticorps réactifs et vaccins à traiter ou protéger contre d’autres infections fongiques. Historiquement, des préparations d’anticorps contenant des anticorps spécifiques aux néoformanes C ont été utilisées pour traiter plusieurs patients avec cryptococcose. a été bien toléré et éliminé l’antigène sérique, mais la taille de l’échantillon était insuffisante pour tirer des conclusions quant à l’efficacité thérapeutique Un anticorps monoclonal murin contre le polysaccharide capsulaire C neoformans est actuellement en évaluation clinique pour le traitement de la cryptococcose. améliorer l’activité antifongique du fluconazole et des amphotères n B Pour les patients atteints de cryptococcose, la thérapie par anticorps est envisagée en complément d’une thérapie antifongiqueLa thérapie anti-albicans est également en cours de développement Au début, on a montré que les patients décédés de candidose disséminée ne manifestaient pas de réponse anticorps Cette découverte a conduit à des études qui ont démontré que des anticorps sériques humains et un anticorps monoclonal de souris contre la candidose protègent contre la candidose chez la souris. Un anticorps recombinant humain contre un épitope linéaire hsp assure la protection contre la candidose invasive murine Les anticorps dirigés contre les polysaccharides de C albicans se sont également révélés protecteurs dans les modèles murins d’infection. Une autre approche de la thérapie par anticorps a été de concevoir des anticorps à double fonction ou des anticorps bispécifiques. et C albicans a été montré pour améliorer l’activité antifongique médiée par les neutrophiles dans G-CSF-amorcée cellules [, ]

Résumé, conclusion et perspectives d’avenir

L’expérience clinique de l’immunothérapie contre les infections fongiques invasives se limite largement aux rapports de cas anecdotiques et aux petites études. Néanmoins, les résultats observés avec cette modalité de traitement sont encourageants et nécessitent des essais contrôlés pour évaluer l’efficacité de l’immunothérapie avec et sans traitement antifongique concomitant. cela peut être difficile à réaliser en raison de la rareté relative et de la nature sporadique de certains types d’infections fongiques hépatite a et e. En outre, les nombreux défauts immunitaires prédisposant aux infections fongiques, les différences biologiques entre les champignons pathogènes et les réponses variables aux immunomodulateurs sont susceptibles de compliquer la conception des études cliniques, et de grandes tailles d’échantillons seront probablement nécessaires pour des conclusions valables Néanmoins, compte tenu de la nature intraitable de la plupart des infections fongiques invasives, la promesse de certains agents immunothérapeutiques souligne la nécessité d’une recherche interdisciplinaire pour établir les paramètres de leur utilisation. , et pr Esents un défi majeur pour les cliniciens et les scientifiques: à savoir, de traduire les agents immunothérapeutiques du laboratoire au chevet

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