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Posaconazole comme traitement de sauvetage pour la fusariose invasive chez les patients atteints de malignité hématologique sous-jacente et d’autres conditions

Contexte Le traitement antifongique conventionnel à base d’amphotéricine B pour la fusariose invasive chez les patients atteints de malignité hématologique entraîne un taux d’échec de ⩾% Le posaconazole est un agent antifongique à large spectre ayant une activité in vitro et in vivo contre les espèces Fusarium Dans cette analyse rétrospective essais cliniques, nous avons évalué le posaconazole pour le traitement de la fusariose invasive Vingt et un patients présentant une fusariose invasive prouvée ou probable et ayant une maladie réfractaire ou intolérante à un traitement antifongique standard ont reçu une suspension orale de posaconazole en doses fractionnées en traitement de sauvetageRésultats Les résultats positifs sont survenus en% de tous les patients Parmi les patients atteints de leucémie ayant reçu un traitement par le posaconazole pour & gt; jours, le taux de réussite global était de%; pour les patients qui se sont rétablis d’une myélosuppression, le taux de réussite était de%, comparé à% pour ceux avec une neutropénie persistante. Conclusion Ces résultats suggèrent que le posaconazole est utile pour le traitement de la fusariose invasive

Après les espèces d’Aspergillus, les espèces de Fusarium sont parmi les principaux agents pathogènes fongiques à provoquer une infection invasive par moisissures chez les patients atteints de malignité hématologique sous-jacente et chez celles ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Taux de mortalité associés à la fusariose et la progression chez les patients à haut risque est souvent fulminante, laissant une étroite fenêtre d’opportunité pour une intervention thérapeutique. La principale thérapie antifongique est l’amphotéricine B ou ses formulations lipidiques [,,]; Cependant, cette thérapie est d’une efficacité limitée en raison de sa toxicité potentielle et une faible activité contre les organismes Fusarium in vivo. D’autres options de traitement comprennent le voriconazole, qui est indiqué pour le traitement de la fusariose chez les patients intolérants ou atteints de maladie réfractaire aux autres thérapies taux de mortalité. -spectrum triazole, s’est montré très actif in vitro contre diverses levures et moisissures, y compris les espèces de Fusarium Des études précliniques sur des animaux ont démontré l’efficacité du posaconazole dans le traitement de la fusariose invasive Les données cliniques initiales suggèrent Nous décrivons ici notre expérience clinique avec le posaconazole comme traitement de rattrapage pour la fusariose invasive chez les patients à haut risque, en particulier ceux atteints de malignité hématologique sous-jacente.

Méthodes

Sélection des patients Vingt et un patients ayant une fusariose invasive prouvée ou probable qui ont été inclus dans des essais cliniques indépendants, multicentriques et ouverts ont été inclus dans cette analyse rétrospective Tous les cas devaient remplir les critères de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Infection fongique invasive prouvée ou probable Tous les patients étaient considérés comme intolérants à la fusariose réfractaire au traitement antifongique conventionnel ou définis comme tels dans les protocoles d’étude respectifs; Par conséquent, si le chercheur croyait que l’infection progressait et qu’un traitement alternatif était nécessaire, le traitement de sauvetage pourrait commencer plus tôt que quelques jours. Intolérance au traitement conventionnel traitement antifongique a été définie comme une toxicité sévère liée à la perfusion, néphrotoxicité niveau de créatinine sérique & gt; fois la limite supérieure de la normale ou au moins le double de la valeur initiale, d’un autre dysfonctionnement organique ou d’un risque élevé de toxicité, déterminé sur la base d’une maladie sous-jacente ou de médicaments concomitants. suspension orale mg par jour ou doses fractionnées L’observance du traitement a été vérifiée grâce au suivi de la distribution du médicament et au retour par un membre du personnel dans chaque centre d’étude. avait une teneur élevée en matières grasses Les patients étaient traités pendant des mois. L’utilisation concomitante d’autres agents antifongiques systémiques par voie intraveineuse ou orale n’était pas permise. L’information clinique obtenue comprenait l’âge; sexe; maladie sous-jacente, y compris le statut de transplantation HSCT ou la transplantation d’organe plein; site d’infection; état neutropénique au départ et pendant le traitement; présence d’une maladie du greffon contre l’hôte; traitement antifongique antérieur; durée du traitement au posaconazole; résultats des tests de la fonction rénale et hépatique; raison de l’inscription réfractaire, intolérant, ou les deux; l’utilisation de corticostéroïdes; les traitements myélosuppresseurs et immunosuppresseurs; l’utilisation de facteurs de croissance; La réponse réussie a été définie comme une réponse complète à la résolution ou une amélioration partielle cliniquement significative de tous les symptômes, signes et anomalies radiographiques ou bronchoscopiques associés à la réponse au traitement, à la fin du traitement. Fusariose invasive et résultats négatifs des cultures de suivi si elle a été réalisée. Une réponse non réussie a été définie comme une infection stable sans amélioration; détérioration des symptômes, des signes et des anomalies radiographiques ou bronchoscopiques; résultats de culture positifs persistants; ou impossibilité de déterminer la réponseDéfinitions et événements indésirables L’innocuité a été évaluée sur la base de l’incidence et de la sévérité des événements indésirables, y compris l’apparition d’une nouvelle maladie et l’exacerbation de conditions préexistantes autres que l’indication étudiée. de & lt; cellules / mm La neutropénie persistante a été définie comme la persistance de la neutropénie pendant toute la durée du traitement par le posaconazole.

Résultats

Caractéristiques du patient et résultat Un total de patients étaient des hommes et des femmes présentant une fusariose prouvée ou probable ont été incluses dans cette analyse. Les âges variaient entre des années et des années, y compris les patients qui étaient & lt; Les patients âgés de plus de deux ans étaient âgés de plus de years ans. La plupart des patients [%] avaient une leucémie hématologique maligne et% présentaient une neutropénie au départ. Six patients% avaient des antécédents de HSCT et avaient des signes de greffe. Maladie -versus-hôte Deux patients avaient subi une transplantation d’organe solide, un cancer du sein non hématologique et des patients diabétiques. Deux patients n’avaient aucun facteur de risque sous-jacent pour une infection fongique.La réponse au traitement de sauvetage au posaconazole sur la base des caractéristiques sous-jacentes et des facteurs de risque Le succès global ou partiel de la thérapie de rattrapage avec le posaconazole était de% chez les patients, et ceux avec infection disséminée avec ou sans atteinte pulmonaire avaient un% de réponse chez les patients. Chez les patients avec un site localisé d’infection, y compris le taux de réponse au traitement de sauvetage variait de% à%

Table View largeTélécharger slideResponse à la thérapie de sauvetage posaconazole pour la fusariose invasive chez les patients atteints de malignité hématologique sous-jacente et d’autres conditions, par caractéristiques à la baseTable View largeTélécharger slideResponse à la thérapie de sauvetage posaconazole pour la fusariose invasive chez les patients atteints de malignité hématologique sous-jacente et autres conditions. %] des patients qui ont reçu du posaconazole ont été initialement traités avec un régime à base d’amphotéricine B pour une durée médiane de jours, – jours De ces patients, tous ont reçu une formulation à base de lipides et% ont également reçu amphotéricine B désoxycholate des patients, % répondaient aux critères de l’infection réfractaire avec ou sans intolérance au traitement antifongique standard, y compris à la maladie évolutive. En outre,% des patients avaient ou avaient un risque élevé d’intolérance au traitement standard. lèvre id formulation de l’amphotéricine B pour une durée médiane de jours, jours, avait également reçu l’amphotéricine B désoxycholate, et n’avait reçu aucun traitement antifongique précédentLes patients atteints de leucémie sous-jacente avaient déjà reçu un traitement à base d’amphotéricine B seul ou en association avec l’itraconazole et caspofungin table Le taux de réponse global au posaconazole était% de patients Parmi les patients% qui ont reçu le traitement de récupération de posaconazole pour & gt; jours, le taux de réponse était% Seulement% des patients avec neutropénie persistante ont répondu au traitement posaconazole En revanche,% des patients atteints de leucémie et de fusariose invasive qui se sont rétablis de myélosuppression et ont reçu un traitement de sauvetage posaconazole pour & gt; Les patients ayant des antécédents de TCSH présentaient un pourcentage de réponse au traitement de sauvetage des patients Certains patients ayant des antécédents de TCSH ont initialement répondu au posaconazole au cours des premiers mois de traitement, mais ont par la suite échoué à la progression de leur maladie sous-jacente.

Tableau View largeTélécharger la lameCaractéristiques cliniques et parcours des patients atteints de leucémie et de fusariose traités par thérapie de sauvetage au posaconazoleTable View largeTélécharger la lameCaractéristiques cliniques et évolution des patients atteints de leucémie et de fusariose traités par le posaconazole de récupérationPlus de patients atteints de leucémie aiguë lymphocytaire que les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de leucémie myéloïde chronique avait une réponse à la thérapie Pour les patients atteints de leucémie lymphocytaire aiguë qui ont reçu un traitement par le posaconazole pour & gt; Le Posaconazole semble être sans danger et généralement bien toléré dans cette population. Une éruption cutanée transitoire chez le patient était probablement liée au traitement par le posaconazole, et le taux de réponse était de 100% des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de leucémie myéloïde chronique. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents, survenus chez ⩽% de la population de patients atteints de fusariose invasive, ont été les troubles gastro-intestinaux des nausées et des vomissements, des éruptions cutanées, de la confusion et de l’asthénie. Tous les événements indésirables ont été d’intensité légère à modérée Aucun allongement de l’intervalle QTc ou effets inotropes négatifs ont été observés Bien que le posaconazole ait entraîné une légère élévation transitoire de l’activité aminotransférase chez le patient, ces changements étaient légers et ne justifiaient pas l’arrêt du médicament.

Discussion

Kontoyiannis et al ont récemment étudié des patients atteints d’une malignité hématologique sous-jacente dont% avaient une leucémie sous-jacente et une fusariose invasive qui ont été traités pendant la période de – The MD Anderson Cancer – Maladie hématologique et receveurs de HSCT. Centre Houston, TX Seulement% de ces patients ont répondu à un traitement antifongique, qui consistait en un régime à base d’amphotéricine B pour la plupart des patients. L’administration de fortes doses d’amphotéricine B jusqu’à mg / kg par jour a encore échoué chez certains patients , alors que de fortes doses de formulations lipidiques d’amphotéricine B & gt; Dans un rapport récent, Perfect a analysé des données provenant de patients atteints de fusariose qui ont été traités avec le complexe lipidique de l’amphotéricine B, dose cumulative médiane, mg soit en première ligne n = soit en mg / kg par jour. deuxième ligne n = thérapie Parmi ces patients,% ont été considérés comme ayant été guéris ou s’être améliorés et avaient une maladie considérée comme stable. Les taux sériques moyens de créatinine étaient de mg / dL au départ et de mg / dL à la fin du traitement. thérapie; Le voriconazole est également indiqué pour le traitement de la fusariose Dans une autre étude clinique incluant des patients atteints de fusariose invasive, Perfect et al ont démontré une réponse globale de% avec le voriconazole; En revanche, nous avons utilisé des critères plus stricts dans la définition du succès, car les patients qui ont été classés comme ayant une fusariose stable ont été considérés comme ayant échoué. Le voriconazole a été généralement bien toléré dans le traitement des patients atteints d’infections fongiques invasives Dans la présente étude, le posaconazole a été bien toléré; effets indésirables gastro-intestinaux, ou des changements peu fréquents dans les résultats des tests de la fonction hépatiquePosaconazole a été administré sous forme de suspension orale avec de la nourriture si possible Cette méthode d’administration pourrait limiter son utilisation chez les patients subissant une ventilation mécanique et d’autres patients gravement malades. , les protocoles d’utilisation compassionnelle à partir desquels certaines données sur la fusariose invasive étaient dérivées incluaient les patients ayant reçu la solution orale via un tube d’alimentation entérale. L’administration orale de posaconazole s’est avérée très efficace dans les modèles animaux de fusariose invasive. Dans cette étude chez des patients atteints de fusariose, le posaconazole a montré un profil d’innocuité et d’efficacité très favorable avec un dosage oral pratique. Remarque: un patient de la présente étude s’est présenté avec une kératite et une endophtalmie dues à Fusarium solani. répondu au traitement avec Après plusieurs semaines de traitement, la concentration de posaconazole dans le corps vitré était de μg / mL, ce qui indique une pénétration efficace du tissu oculaire. Les attributs précités de sécurité, d’efficacité et de biodisponibilité orale suggèrent que le posaconazole est bien adapté au traitement des infections fongiques invasives chroniques qui nécessitent une administration prolongée du traitement. Ainsi, le posaconazole par voie orale peut constituer une véritable alternative au traitement à base d’amphotéricine B parentérale pour le traitement de la fusariose invasive. n’a pas été efficace chez la plupart des patients ayant une leucémie avec neutropénie persistante et chez la plupart des patients ayant subi une GCSH, y compris avec une maladie du greffon contre l’hôte légère et modérée ou modérément sévère chez les patients atteints de leucémie de myélosuppression et a reçu une thérapie de récupération de posaconazole f ou & gt; Les résultats chez les patients neutropéniques sont cohérents avec les résultats d’autres rapports [,,] Dans notre expérience antérieure chez les patients atteints de malignité hématologique et de fusariose invasive, le traitement antifongique a échoué chez tous les patients n = avec neutropénie persistante , dans une étude multicentrique par Nucci et al , l’analyse multivariée a montré que seules les neutropénies persistantes et les corticostéroïdes étaient des prédicteurs indépendants significatifs de mauvais pronostic chez les patients atteints de malignité hématologique et de fusariose invasive. que la neutropénie persistante était le seul prédicteur significatif d’un mauvais rapport de risque de conséquence; % CI, -; P = Ainsi, les résultats de cette analyse rétrospective suggèrent que le posaconazole peut être une thérapie alternative appropriée au régime conventionnel à base d’amphotéricine B pour le traitement de la fusariose invasive chez les patients intolérants ou ayant une infection réfractaire aux traitements antifongiques conventionnels

Remerciements

Soutien financier Institut de recherche Schering-Plough Préparation de Manuscript Des analyses statistiques et autres ont été effectuées par l’Institut de recherche Schering-Plough. Comme le posaconazole, produit par Schering-Plough, est un médicament expérimental avec une application New Drug Application / Food and Drug Administration des États-Unis. les cas inclus dans plusieurs protocoles ont été obtenus de la base de données de Schering-Plough. Le manuscrit a été rédigé par l’IIF et révisé par les coauteurs. L’exactitude des données présentées dans la section Résultats et certaines des questions soulevées par les examinateurs ont été vérifiées. Gestionnaire de la base de données Schering-Plough et autres collègues Conflits d’intérêts potentiels R Hare et GC ont été employés par l’Institut de recherche Schering-Plough au moment où cette étude a été menée. a reçu des honoraires pour avoir parlé de Merck, d’Astellas et de Pfizer. RYH n’a pas d’actions ou de brevets dans aucune de ces sociétés JRG est membre de conseils consultatifs pour Merck, Schering et Pfizer Il a reçu des honoraires pour avoir parlé de Merck, Schering et Pfizer Il n’a pas d’actions ou DPK est consultant et membre de conseils consultatifs pour Merck et Schering-Plough. Il a reçu des honoraires pour avoir pris la parole de Merck, Schering, Astellas et Pfizer. Il n’a aucune action ou brevet dans aucune de ces sociétés. R Herbrecht : pas de conflits

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