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La schistosomiase et le VIH dans les zones rurales du Zimbabwe: efficacité du traitement de la schistosomiase chez les personnes infectées par le VIH

Contexte Des modèles expérimentaux démontrent que la clairance de la schistosomiase induite par le praziquantel est dépendante de la réponse immunitaire de l’hôte. Par conséquent, l’immunodéficience liée au VIH peut altérer l’effet du traitement par le praziquantel. Dans une étude de cohorte prospective, les sujets infectés par le schistosome Les mesures quantitatives de l’intensité de la schistosomiase et du taux d’antigène anodique circulant dans le sérum et l’immunodéficience ont été collectées et les charges virales ont été collectées. compte des mois après le traitement étaient satisfaisants et étaient similaires pour le taux de guérison des individus séropositifs,% et le taux de guérison des individus séronégatifs,%; Les taux de guérison basés sur les taux d’antigènes circulants anodiques étaient beaucoup plus faibles que les taux de guérison basés sur le nombre d’œufs, les personnes séropositives connaissant un taux de guérison de la schistosomiase significativement moins élevé que les personnes séronégatives. ,%, alors que l’ampleur de la diminution de l’antigène anodique circulant était également plus faible chez les individus séropositifs P & lt; Conclusion L’effet du praziquantel peut se limiter à affecter la fécondité des schistosomes adultes chez l’hôte immunodéprimé, réduisant ainsi l’excrétion des œufs tout en laissant les schistosomes actifs sur le plan métabolique, comme le montre le maintien des niveaux de production d’antigènes. les individus -coinfected peuvent avoir besoin d’être développés

Depuis dix ans, le praziquantel est le principal médicament de choix pour le traitement de toutes les espèces de schistosomes en raison de son efficacité, de sa facilité d’administration, de son innocuité et de son coût . Des études expérimentales ont démontré une efficacité réduite du praziquantel contre les infections à schistosomes chez les animaux immunodéprimés mais ont montré que le rétablissement passif de l’efficacité pouvait être obtenu par un transfert passif de sérum immun provenant d’animaux immunocompétents , indiquant qu’une réponse immunitaire fonctionnelle est nécessaire pour l’efficacité du médicament Praziquantel induit une paralysie spastique de la musculature par un apport rapide de Ca dans le tégument du schistosome , qui provoque des altérations morphologiques à la surface du parasite et permet l’exposition de antigènes cibles pour la reconnaissance spécifique des anticorps humoraux, nécessaire pour l’élimination des vers Que la dynamique de l’hôte humain soit sim Ilar peut être spéculé, mais parce que le praziquantel nécessite la synergie d’une réponse immunitaire intacte chez les animaux de laboratoire, il peut être moins efficace contre les infections à schistosomes chez les humains immunodéprimés. Contrairement aux données d’études animales, Karanja et ses collègues ont trouvé, étude des individus co-infectés par le VIH et Schistosoma mansoni et des individus infectés par S mansoni seul à Kisumu, Kenya, que les deux groupes répondaient également bien au traitement par le praziquantel standard et que, dans le groupe VIH-positif, il n’y avait pas de relation entre De même, dans une étude de cohorte prospective impliquant des individus co-infectés par Schistosoma haematobium et le VIH en Zambie, Mwanakasale et al ont démontré que le praziquantel était efficace pour guérir la schistosomiase diagnostiquée par le nombre d’œufs malgré l’infection concomitante par le VIH. , l’épidémie de VIH a émergé à grande échelle, en particulier dans la région subsaharienne Comme le praziquantel reste la drogue de choix pour les efforts mondiaux de lutte contre la schistosomiase, la capacité du praziquantel à éliminer la schistosomiase face à l’infection concomitante par le VIH mérite d’être évalué dans une vaste étude qui inclut des mesures complémentaires de l’intensité de la schistosomiase et de l’immunodéficience induite par le VIH Cet article présente les résultats d’une telle évaluation menée avec une grande cohorte d’individus co-infectés par la schistosomiase et le VIH dans les zones rurales du Zimbabwe.

Matériaux et méthodes

Simultanément, des sujets témoins non infectés par le VIH mais infectés par la schistosomiase ont été inclus au hasard dans l’étude. Les participants infectés par la schistosomiase ont été randomisés pour recevoir un traitement immédiatement ou après. un retard de mois avec une dose orale unique de praziquantel mg / kg Parmi les participants qui ont reçu un diagnostic de schistosomiase à l’inclusion, ont été censurés de l’évaluation de la réponse au traitement; les participants du groupe de traitement différé dont les échantillons d’urine ou de selles étaient exempts d’œufs au moment du début du traitement à la suite d’une clairance spontanée ou de résultats diagnostiques inexacts en raison de la faible intensité de l’infection; Des critères d’exclusion ont été appliqués aux participants présentant des signes cliniques et des symptômes de tuberculose, des stades terminaux de la schistosomiase ou une anémie sévère. Les femmes enceintes ont été exclues de l’étude mais ont reçu un diagnostic et ont reçu le praziquantel comme traitement. Le nombre de cellules CD et l’hémogramme ont été mesurés au département d’hématologie de l’hôpital Parirenyatwa à Harare, au Zimbabwe FacsCalibur [Becton-Dickinson] et à l’analyseur d’hématologie SF [Sysmex] Niveaux d’antigène anodique circulant CAA, qui provient de l’intestin parasite et est un marqueur unique d’une infection schistosomique active, ont été mesurés dans le sérum au moyen d’un test ELISA, conformément aux techniques décrites précédemment Les niveaux de CAA de ⩾ pg / mL ont été considérés comme positifs. Le taux d’ARN du VIH a été mesuré à l’aide de Roche Amplicor F Hoffmann-La Roche Traitement et suivi Tous les participants ont été suivis d’examens programmés, et des mois après le traitement A la fin de suivi, tous les participants qui avaient initialement été négatifs pour l’infection par le VIH ont été retestés pour les anticorps anti-VIH afin de détecter une éventuelle séroconversion au cours de la période d’étude; les participants ont été victimes de séroconversion et ont été exclus de l’analyse Il n’y avait aucun système public de traitement antirétroviral au Zimbabwe au moment de l’étude, et on peut supposer que tous les participants étaient naïfs d’antirétroviraux pendant l’étude. À chaque visite, conformément aux critères de classification clinique des CDC Considérations éthiques Un consentement écrit éclairé a été obtenu de tous les participants à cette étude. L’approbation éthique a été accordée par le Conseil de recherche médicale du Zimbabwe MRCZ / A / et par la Comité d’éthique scientifique et médical du Danemark – En outre, le directeur médical provincial de la province centrale du Mashonaland et le médecin de district du district de Shamva ont donné leur accord, ainsi que les réunions des villages et des villages.Analyse statistique Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS , version SAS Institute Nombre d’oeufs, niveaux CAA, et les charges virales ont été transformées logarithmique pour se rapprocher de la distribution normale. Les taux de la schistosomiase mesurés par l’absence d’œufs dans les échantillons d’urine et de selles des mois après le traitement ont été comparés entre les participants VIH infectés par le VIH. cellules / μL, les participants infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL, et les participants non infectés par le VIH par test exact de Fisher Le test a été complété par la régression logistique équivalente, permettant des ajustements âge et sexe. Les résultats des tests hématologiques au départ ont été évalués et ajoutés au modèle un par un. Des tests statistiques similaires ont été effectués en utilisant la CAA comme critère de diagnostic inotrope. Les résultats sont présentés sous forme de valeurs P et OR avec% CI. Le résultat a été évalué avec une analyse de la covariance ANCOVA en utilisant le nombre d’œufs mois après traitement comme paramètre dépendant et nombre d’œufs de référence, niveau de CAA de référence, âge, sexe, et le statut VIH comme prédicteurs Par la suite, le nombre de cellules CD, la charge virale et les résultats des tests hématologiques ont été ajoutés au modèle un par un. Une analyse de variance ANOVA Des tests statistiques similaires ont été effectués en utilisant le niveau CAA comme paramètre dépendant. La normalité et l’indépendance des résidus ont été vérifiées graphiquement. En ce qui concerne l’ANCOVA, les pentes ne différaient pas entre les deux. groupes Valeurs de P & lt; ont été considérés comme statistiquement significatifs Tous les intervalles de confiance déclarés sont% IC

Résultats

Les caractéristiques de base sélectionnées des participants atteints de schistosomiase, telles que vérifiées par le nombre d’œufs ou le taux d’AAC, sont présentées dans le tableau des participants séropositifs et dont les résultats étaient négatifs pour les échantillons d’urine et de selles au départ, les participants qui ont été suivis au moins avec des échantillons d’urine et des échantillons de selles à des mois ont été inclus dans l’analyse des taux de guérison basés sur les participants au nombre d’œufs, y compris les participants séropositifs et les participants séronégatifs. Parmi les participants séronégatifs, aucun œuf n’a été détecté dans les échantillons d’urine ou de selles des mois après le traitement, et le test exact de Fisher n’a révélé aucune différence de taux de clairance selon le statut VIH. : Participants séropositifs avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL, les participants séropositifs avec un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL, et les participants séronégatifs

Tableau View largeTélécharger le diaporamaCaractéristiques de base des participants à l’étude avec la schistosomiase déterminée par le nombre d’œufs ou l’antigène anodique circulant CAA levelTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des participants à l’étude avec la schistosomiase déterminée par le nombre d’œufs ou par l’antigène anodique circulant.

osomose mois après traitement entre les groupes VIH-positifs et séronégatifs OU,; % CI, -; P =, avec un effet de l’âge OU de l’augmentation de l’âge par an; % CI, -; P & lt; mais pas de sexe OU pour sexe féminin vs sexe masculin; % CI, -; P = Lors de l’addition des valeurs initiales du nombre de cellules CD, du nombre total de globules blancs, du nombre de neutrophiles, du nombre de monocytes, du nombre de cellules basophiles, du nombre d’éosinophiles, du nombre de lymphocytes, du nombre de plaquettes et du taux d’hémoglobine statut, âge et sexe, aucun de ces paramètres supplémentaires n’étaient statistiquement significatifs. non représentées. Chez tous les participants VIH-positifs et chez les participants séronégatifs pour lesquels les taux de CAA étaient disponibles à l’inclusion, seuls ceux ayant eu des taux de CAA de suivi déterminés mois après traitement ont été inclus dans l’analyse des taux de guérison basés sur les participants au niveau CAA, y compris les participants séropositifs et les participants séronégatifs. En appliquant une valeur seuil de CAA de pg / mL, seulement% des participants séropositifs, mais% des participants séronégatifs résultats négatifs pour la schistosomiase mois après traitement P & lt; , par le test exact de Fisher Lorsque stratifié en groupes par le statut VIH et le nombre de cellules CD, comme ci-dessus, une différence statistiquement significative a été révélée entre les participants séropositifs avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL et participants séronégatifs P & lt; et entre des participants séropositifs ayant un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL et des participants séronégatifs P & lt; , mais aucune différence n’a été révélée entre les participants séropositifs ayant un compte de cellules CD & lt; cellules / μL et celles ayant un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL P = figure B La régression logistique comparant les participants séropositifs au VIH versus les sujets séronégatifs, ajustée pour l’âge et le sexe, a également montré une différence statistiquement significative. % CI, -; P & lt; , avec sexe ne montrant aucun effet OU sexe féminin vs masculin,; % CI, -; P = mais avec le risque de rester infecté diminuant avec l’âge OU l’augmentation de l’âge par an; % CI, -; P = En ajoutant les mêmes valeurs initiales c.-à-d. Numération cellulaire CD, charge plasmatique VIH, numération leucocytaire totale, numération des neutrophiles, numération monocytaire, numération des basophiles, nombre d’éosinophiles, numération lymphocytaire, numération plaquettaire et taux d’hémoglobine VIH, âge et sexe, aucune de ces valeurs à l’exception de la charge plasmatique de VIH n’était statistiquement significative. Données non représentées Pour la charge plasmatique en VIH, un risque croissant de ne pas éliminer l’infection participants positifs OU par copies de journal / mL augmentation de la charge de VIH; % CI, -; P & lt; Comme décrit ailleurs pour toute la cohorte , aucune différence entre les nombres d’œufs n’a été observée au départ entre le groupe VIH + et le groupe séronégatif chez les participants infectés par S haematobium P = ou chez les participants infectés par S mansoni P = tableau , le groupe séropositif et le groupe séronégatif ont connu une diminution similaire de la numération des œufs entre le début et la fin du traitement. Pour les participants infectés par S haematobium, la différence moyenne en Δ pour le nombre d’œufs est la valeur Δ moyenne pour le VIH- le groupe positif moins la valeur Δ moyenne pour le groupe séronégatif était – log oeufs / mL% CI, – pour enregistrer les œufs / mL; P =; Une valeur P similaire a été trouvée pour les participants infectés par S mansoni. Une ANCOVA a été réalisée avec des nombres d’œufs, le niveau de CAA au départ, l’âge et le sexe comme prédicteurs Ceci a confirmé un changement similaire du nombre d’œufs pour les groupes infectés par le VIH. [c.-à-d., la valeur moyenne pour le groupe séropositif moins la valeur moyenne pour le groupe séronégatif], log oeufs / ml; % CI, – pour enregistrer les œufs / mL; P =, avec effet du coefficient de régression d’âge par augmentation an- nuelle de l’âge, – oeufs log / mL; % IC, – à – log oeufs / mL; P & lt; et nombre d’œufs au départ, mais aucun effet du sexe ou du taux de CAA au départ. Aucune différence n’a été constatée lors de la réalisation d’une ANOVA après stratification aux groupes selon le statut VIH et le nombre de cellules CD figure A Cependant, comme décrit ailleurs , différence entre les niveaux de CAA au départ entre les groupes séropositifs et séronégatifs P =, un test t de Student de la diminution du niveau de CAA entre le début et les mois après le traitement a montré une diminution moindre du niveau de CAA chez les patients séropositifs. valeur pour le niveau CAA, log pg / mL; % IC, – log pg / mL; P & lt; Lors de l’exécution d’une ANCOVA permettant des ajustements en fonction de l’âge et du sexe, des résultats similaires ont été trouvés: différence moyenne de la valeur Δ pour le niveau de CAA, log pg / mL; % IC, – log pg / mL; P & lt; , avec un effet significatif du taux de CAA au départ et du coefficient de régression d’âge par augmentation d’âge, – log pg / mL; % CI, – to – log pg / mL; P & lt; , mais sans effet du coefficient de régression sexuelle pour le sexe féminin vs masculin, log pg / mL; % CI, – pour enregistrer pg / mL; P = En analyse de régression linéaire multivariée, effectuée de la même manière que pour l’analyse du nombre d’œufs, aucun des paramètres additionnels n’a montré de signification statistique

Figure Vue largeDownload slideDécroissement du nombre moyen d’œufs des échantillons d’urine et de selles A et niveau moyen d’antigène anodique circulant B plusieurs mois après le traitement avec un schéma standard de praziquantel, par rapport aux valeurs initiales Les participants à l’étude sont stratifiés selon le statut VIH et les participants séropositifs sont en outre stratifiés selon le nombre de cellules CD, comme suit: groupe, participants séronégatifs; groupe, participants séropositifs avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL; Pour le groupe B, aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée entre les groupes et les groupes, mais des différences statistiquement significatives ont été observées entre les groupes et les groupes. P = et entre groupe et groupe P & lt; Barres d’erreur,% CIsFigure Vue largeDownload slideDiminution du nombre d’œufs moyen des échantillons d’urine et de selles A et niveau d’antigène anodique circulant moyen B mois après le traitement avec un schéma standard de praziquantel, par rapport aux valeurs initiales Les participants à l’étude sont stratifiés en fonction du statut VIH. Les participants séropositifs sont en outre stratifiés en fonction du nombre de cellules CD, comme suit: groupe, participants séronégatifs; groupe, participants séropositifs avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL; Pour le groupe B, aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée entre les groupes et les groupes, mais des différences statistiquement significatives ont été observées entre les groupes et les groupes. P = et entre groupe et groupe P & lt; Barres d’erreur, ICs Lorsqu’une ANOVA a été réalisée après stratification des participants en groupes tels que définis ci-dessus, elle a révélé que les participants séronégatifs ont connu une diminution plus importante du niveau de CAA après traitement que les participants séropositifs avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL différence moyenne de la valeur Δ pour le niveau de CAA, – log pg / mL; % CI, – to – log pg / mL; P = ou ceux avec un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL différence moyenne de Δ valeur pour le niveau CAA, – log pg / mL; % CI, – to – log pg / mL; P & lt; Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les participants séropositifs avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL et celles ayant un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL par rapport aux diminutions des taux de CAA après traitement P = chiffre BSLes résultats similaires ont été obtenus en utilisant la même technique ANOVA lorsque les participants co-infectés par le VIH ont été classés selon le système de classification CDC Bien que les différences ne se soient pas révélées en ce qui concerne les taux d’AAC, les deux groupes de patients asymptomatiques séropositifs pour les CDC de catégorie A et les groupes de patients symptomatiques séropositifs de type CDC ont présenté une réduction moins marquée de la CAA. niveau après traitement, comparé aux participants VIH-négatifs avec schistosomiase P = et P =, respectivement Il n’y avait pas de différence statistiquement significative du niveau de CAA entre les participants asymptomatiques séropositifs atteints de schistosomiase et les participants séropositifs symptomatiques atteints de schistosomiase P = données non montrées

Discussion

Des études chez l’animal ont également montré une restauration de l’efficacité du praziquantel par transfert passif de sérum de souris infecté ou d’un anticorps monoclonal, suggérant un rôle pour la clairance des schistosomes médiée par les anticorps par le praziquantel [-,] Karanja et al , ont donc commenté que la présence d’anticorps appropriés dans le sérum des individus VIH-positifs et VIH-négatifs pourrait expliquer en partie l’absence d’une différence observée dans l’efficacité du praziquantel attribuable à une immunodéficience accrue. Les données de l’étude kenyane , une explication probable de la divergence en ce qui concerne les études expérimentales sur les animaux pourrait être que, dans le modèle murin, les souris sont initialement immunodéprimées et ensuite exposées à la schistosomiase. sens inverse; les participants à l’étude avaient probablement été exposés à la schistosomiase avant d’avoir acquis leur immunodéficience liée au VIH. En ce qui concerne l’évaluation de l’efficacité sur la base des taux de CAA et de CCA, nos résultats contrastent avec ceux de Karanja et al. La quantité de données incluses dans notre étude est supérieure à la quantité incluse dans Karanja et al , à la fois en ce qui concerne les sous-groupes de schistosomiase combinée et en ce qui concerne chaque sous-groupe considéré séparément. Différences cliniques importantes entre nos Dans notre étude, les infections à S. haematobium et S hématobium et S mansoni sont dominantes, contrairement aux infections à S mansoni seules dans l’étude kenyane. Les résultats contrastés pourraient aussi être attribués à des intensités beaucoup plus élevées d’infection à S. mansoni. dans l’étude kenyane , comparée aux faibles intensités d’infection dans notre étude. une forte proportion de femmes, reflétant en partie la démographie sociale de la zone d’étude où beaucoup d’hommes sont des travailleurs migrants et reflètent en partie la volonté plus grande des femmes de participer à l’étude. Cependant, les analyses statistiques n’indiquent pas que le sexe est un facteur important. Les taux persistants de CAA et de CCA après traitement que nous avons identifiés correspondent mieux à l’efficacité réduite démontrée du praziquantel dans les études expérimentales. Une spéculation pourrait être que les antigènes, bien que signalés disparaissent dans les jours suivant le traitement chez les individus sains, pour une raison quelconque, rester dans le sérum de l’individu immunodéprimé malgré l’élimination effective de la source de production. Cependant, une autre hypothèse biologiquement plus intéressante peut être que chez l’hôte immunodéprimé, le praziquantel est moins capable d’induire l’éradication et affecte plutôt la fécondité des schistosomes adultes. , réduisant ainsi l’excrétion des œufs mais Leavin Les schistosomes métaboliquement actifs, comme le montre le maintien de la production d’antigènes. Les infections secondaires survenant durant l’infection par le VIH pourraient être une cause potentielle de la clairance des vers observée, selon le niveau de CAA. Cependant, les sujets asymptomatiques séropositifs avaient une clairance réduite de la CAA. et aucune différence n’a été détectée dans le groupe séropositif lorsque les participants ont été stratifiés selon le système de classification clinique CDC Ainsi, ces données suggèrent que la clairance réduite de la CAA est causée par l’infection VIH en soi et non par la présence d’infections secondaires. D’après d’autres données provenant de la Schistosomiase de Mupfure et de la cohorte VIH, nous avons suggéré que le traitement de la schistosomiase pouvait empêcher une progression accélérée de la maladie VIH chez l’hôte co-infecté . l’état de l’hôte immunodéprimé infecté par la schistosomiase i s meilleur diagnostiqué, traité et surveillé Notre étude a montré une discordance entre le suivi de l’efficacité du traitement sur la base du nombre d’œufs et le suivi de l’efficacité du traitement sur la base des taux de CAA, en particulier chez les participants séropositifs. Nos données suggèrent que le praziquantel pourrait n’être efficace que partiellement pour éradiquer les vers schistosomiens adultes chez l’hôte immunodéprimé, mais il pourrait être plus efficace pour réduire la fécondité des vers adultes; Ceci peut être mal interprété comme un succès du traitement par des mesures diagnostiques traditionnelles Bien que la réduction de la charge osseuse soit la cible pour réduire la morbidité de la schistosomiase, la présence continue possible de vers métaboliquement actifs pourrait soutenir l’activation du système immunitaire, conduisant à une réplication accrue du VIH. nécessaire d’élaborer et de mettre en œuvre différentes directives de traitement de la schistosomiase pour les sujets séropositifs qui impliquent soit un traitement répété et / ou des doses plus élevées de praziquantel

Remerciements

Nous remercions la communauté Mupfure et, en particulier, les agents de santé villageois et le technicien de santé environnementale, pour leur participation volontaire et leur contribution à notre étude; Mupfure Secondary School, pour l’hébergement; l’équipe technique et, en particulier, ses principaux membres, E N Kurewa, N Taremeredzwa, W Mashange, C Mukahiwa, S Nyandoro, W Soko, B Mugwagwa et E Mashiri, pour un travail acharné dans des circonstances difficiles; D Kornelis du Département de parasitologie du Centre médical de l’Université de Leiden, Pays-Bas, pour l’analyse des échantillons de sérum pour la CAA; le département d’hématologie de l’hôpital Parirenyatwa à Harare (Zimbabwe) et, en particulier, R Mafirakureba, D Mawire et B Mudenge pour un soutien continu en laboratoire au Zimbabwe; et le Département de Virologie de Rigshospitalet, Copenhague, Danemark, et en particulier M Luneborg-Nielsen, pour les services de laboratoire au Danemark. Soutien financier The Danish AIDS Foundation F-, F-; le Fonds national pour la recherche en santé essentiel du Ministère de la santé et de la protection de l’enfance du Zimbabwe; l’ambassade du Danemark au Zimbabwe; le programme de santé DANIDA au Zimbabwe; et le Programme des Centres pour le contrôle et la prévention des maladies au Zimbabwe PK a été employé par une subvention de la Faculté des sciences de la santé de l’Université de Copenhague et du Cluster of International Health de l’Université de Copenhague, Danemark. conflits

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