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Frontières du système nerveux central pour l’utilisation de l’érythropoïétine

Érythropoïétine humaine recombinante r-HuEPO; En plus des effets érythropoïétiques de l’érythropoïétine endogène, des preuves récentes suggèrent qu’elle pourrait induire un effet neuroprotecteur dans le système nerveux central. Des études précliniques ont démontré la présence de récepteurs de l’EPO. dans le cerveau qui sont régulés dans des conditions hypoxiques ou ischémiques Il a été démontré que l’administration intracérébrale et systémique d’époétine alfa induisait des effets neuroprotecteurs marqués dans plusieurs modèles précliniques de troubles du SNC. L’époétine alfa a également démontré qu’elle empêchait la perte d’autorégulation du sang cérébral Les mécanismes de la neuroprotection induite par l’EPO comprennent la prévention de la toxicité induite par le glutamate, l’inhibition de l’apoptose, les effets anti-inflammatoires, les effets antioxydants et la stimulation de l’angiogenèse. Ces résultats suggèrent que l’époétine alfa pourrait avoir un potentiel thérapeutique. utilité i n patients atteints d’une lésion ischémique du SNC

Érythropoïétine: effets au-delà de l’érythropoïèse

Erythropoïétine L’EPO est une hormone glycoprotéique naturelle dont la principale fonction biologique est de réguler l’érythropoïèse en réponse à la diminution de l’apport d’oxygène dans les tissus La transcription du gène EPO est régulée par un facteur inductible par l’hypoxie la régulation de la production d’érythrocytes a conduit au développement de la forme humaine recombinante r-HuEPO, l’époétine alfa à usage thérapeutique dans l’époétine alfa est identique à l’hormone endogène en ce qui concerne la structure et l’activité biologique Epoetin alfa a été utilisé sans danger efficacement pendant plus d’une décennie pour le traitement de l’anémie liée à une variété de troubles, y compris l’insuffisance rénale chronique , la thérapie antirétrovirale pour l’infection au VIH et la chimiothérapie anticancéreuse , ainsi que pour la réduction des transfusions allogéniques. chirurgie élective L’EPO favorise la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices érythroïdes L’EPO favorise également la survie des érythrocytes Les effets de l’EPO sont médiés par des interactions avec des récepteurs de surface cellulaire spécifiques appartenant à la superfamille des récepteurs des cytokines La voie moléculaire des cellules souches précurseurs des cytokines l’effet anti-apoptotique de l’EPO semble être au moins en partie lié à l’induction de la protéine régulatrice Bcl-xL, membre de la famille Bcl des protéines régulatrices de l’anti-apoptose via l’activation des facteurs de transcription GATA- et Stat . effets érythropoïétiques, l’EPO a récemment démontré un certain nombre d’autres propriétés pouvant étendre les applications thérapeutiques de la r-HuEPO. En particulier, il existe de plus en plus de preuves que l’EPO joue un rôle dans la physiologie du SNC, avec des effets neuroprotecteurs. hypoxie ou ischémie

Distribution CNS des récepteurs de l’EPO et production de l’EPO

Des études précliniques chez les rongeurs et les primates ont confirmé la présence de récepteurs EPO et EPO dans le cerveau Dans le cerveau humain, des neurones de taille moyenne à large dans de nombreuses régions, incluant le cortex frontal et l’hippocampe, présentent une expression abondante des récepteurs de l’EPO. des méthodes de détection immunohistochimique du récepteur anti-EPO; à ce jour, les récepteurs ont été identifiés principalement dans les dendrites somatiques et proximales, et dans les capillaires dans la substance blanche L’immunoréactivité des récepteurs de l’EPO prédomine dans les extrémités astrocytaires entourant les capillaires et sur ou à l’intérieur des cellules endothéliales capillaires Il a également été démontré que les astrocytes et les neurones régulent à la hausse l’expression des récepteurs EPO et / ou EPO dans des conditions expérimentales hypoxiques / ischémiques dans les tissus cérébraux animaux et humains yeux rouges. L’EPO a été détectée dans le LCR et / ou le cerveau de Chez les adultes ayant subi une lésion cérébrale traumatique, l’EPO était évidente dans tous les échantillons de LCR testés, et les niveaux de LCR étaient corrélés avec le degré de dégénérescence sanguine chez les adultes ayant subi une lésion cérébrale traumatique, asphyxie, hémorragie intraventriculaire . dysfonction de la barrière cérébrale; Cependant, l’EPO était également présente dans le LCR lorsque la fonction hémato-encéphalique était normale Chez les nouveau-nés, ceux présentant une asphyxie ou une hémorragie intraventriculaire présentaient des concentrations d’EPO significativement plus élevées que les témoins, alors que ceux atteints de méningite et d’autres Toutefois, les concentrations d’EPO dans le plasma n’étaient pas élevées chez les nouveau-nés présentant une hémorragie intraventriculaire, et il n’y avait pas de corrélation entre les concentrations de CSF et de plasma EPO chez les nourrissons traités par époétine alfa, suggérant que la source d’EPO était probable. qui avaient eu des infarctus ischémiques ou des lésions hypoxiques générales ont révélé que l’expression des récepteurs EPO et EPO était augmentée par rapport aux cerveaux de sujets neuropathologiquement normaux Dans les infarctus frais, l’expression de l’EPO était plus évidente dans les éléments vasculaires de la région pénienne. entourant le noyau de l’infarctus EPO était évidente dans l’endothélium vasculaire, même dans le L’expression des récepteurs de l’EPO dans les régions péri-infarctales était plus évidente dans les somas neuronaux et les processus, mais aussi dans les filaments neuronaux brisés dans le noyau de l’infarctus. Cette expression accrue des récepteurs peut indiquer une réponse locale à une lésion ischémique. est dirigée vers les neurones à risque de mort Dans les lésions cérébrales hypoxiques aiguës, il y avait une forte expression de l’EPO dans l’endothélium vasculaire avec expression des récepteurs de l’EPO dans les somas neuronaux Dans les cas d’infarctus plus âgés ou de lésions hypoxiques plus anciennes exprimée dans les astrocytes réactifs et, dans une moindre mesure, dans les vaisseaux sanguins entourant le tissu infarctus Plus tard, après l’infarctus, l’expression des récepteurs EPO et EPO se déplacerait vers les astrocytes réactifs, cellules impliquées dans la réparation tissulaire. des épisodes répétés d’hypoxie / ischémie, la capacité des astrocytes à réguler à la hausse la production d’EPO peut fournir un pool rapidement mobilisable d’EPO Collectivement, i Les résultats in vitro et in vivo suggèrent que l’hypoxie locale ou systémique stimule la production accrue d’EPO et l’expression des récepteurs de l’EPO dans le SNC et que les concentrations élevées d’EPO ne sont pas simplement un marqueur non spécifique des lésions du SNC . pour la production d’EPO cérébrale, y compris l’hypoglycémie et l’inflammation La stimulation de la synthèse cérébrale de l’EPO peut survenir dans n’importe quelle condition caractérisée par un déficit relatif en ATP associé à une augmentation du stress métabolique

EPO CNS Transport

Bien qu’il ait été largement soutenu que de grandes protéines comme l’EPO ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique en raison de leur forte glycosylation et de leur poids moléculaire élevé, un certain nombre de protéines importantes ont été transportées dans le SNC par des récepteurs à la surface de Cellules endothéliales capillaires cérébrales Des données récentes suggèrent que l’EPO peut être transportée dans le LCR Cinq heures après l’injection ip intrapéritonéale chez la souris, un produit biotinylé epoetin alfa U / kg a été détecté autour de l’endothélium capillaire par le système streptavidine-peroxydase [ Les visualisations des coupes cérébrales ont montré que le produit de la réaction de la peroxydase avait entouré les lumières capillaires et s’était étendu dans le parenchyme cérébral à une distance – fois celle de l’épaisseur de la paroi capillaire Après h, le produit marqué n’était plus neurones épars Une augmentation progressive des concentrations d’EPO dans le LCR a été observée après Le mécanisme de transport dans le SNC semblait saturable parce que l’administration concomitante d’un excès d’époétine alfa non marquée avec la forme biotinylée inhibait de façon marquée la coloration des capillaires . les données suggèrent que la r-HuEPO est activement transportée à travers la barrière hémato-encéphalique via un système de transport médié par le récepteur situé entre les capillaires du cerveau et que les neurones pourraient être une cible finale potentielle

Figure View largeTélécharger slideCSF concentrations d’érythropoïétine EPO après injection de U / kg ip chez les rats n = * P & lt; ; † P & lt; Reproduit avec la permission de Cerami A Semin Hematol; Suppl: – Figure Vue grandDownload slideCSF concentrations d’érythropoïétine EPO après injection de U / kg ip chez les rats n = * P & lt; ; † P & lt; Reproduit avec la permission de Cerami A Semin Hematol; Suppl: –

Neuroprotection dans les modèles précliniques de troubles du système nerveux central

Les effets neuroprotecteurs de l’EPO et de l’époétine alfa ont été démontrés récemment dans divers modèles de rongeurs hypoxiques / ischémiques.

Un examen histologique a révélé une zone dense de cellules inflammatoires mononucléaires entourant immédiatement le noyau nécrotique chez les souris recevant une solution saline En revanche, les souris traitées à l’époétine alfa avaient une infiltration inflammatoire nettement réduite Modèle expérimental d’encéphalomyélite auto-immune L’effet anti-inflammatoire inattendu observé dans le modèle de traumatisme contondant a fourni une justification pour tester si l’époétine alfa pouvait réduire l’inflammation du système nerveux dans un modèle d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez le rat. Dans ce modèle, les symptômes se développent le jour chez les rats immunisés, avec un pic de paralysie évident le jour L’administration d’époétine alfa U / kg ip une fois par jour a été initiée quelques jours après l’immunisation et continué jusqu’au jour Épreuve de rats traités à l’époétine alfa Une observation continue pendant des semaines après l’arrêt de l’époétine alfa n’a révélé aucun rebond des symptômes, comme cela est généralement observé après l’arrêt d’autres agents anti-EAE tels que les glucocorticoïdes ou l’IFN-β. Kainate est un analogue du glutamate, et le modèle de crise induite par le kaïnate est une méthode courante pour évaluer l’excitotoxicité Epoetin alfa U / kg ou contrôle de la solution saline a été administré ip aux souris h avant l’administration de kainate mg / kg Les souris traitées avec l’époétine alfa ont connu un retard significatif dans l’apparition de l’état de mal épileptique et une réduction de la motricité . En outre, réduction de la mortalité et augmentation significative du temps de survie des souris traitées à l’époétine alfa. L’administration d’époétine alfa était efficace pour augmenter le temps de survie moyen lorsqu’elle était administrée dès les jours précédant l’induction des crises S Modèle de l’hémorragie uarachnoïdienne La cause la plus fréquente d’hémorragie sous-arachnoïdienne, à l’exclusion du traumatisme crânien, est la rupture d’un anévrysme sacculaire Le dysfonctionnement cérébrovasculaire est un facteur important du retard de développement de l’ischémie cérébrale, principale cause de morbidité et de mortalité chez les patients survivre au saignement initial d’un épisode SAH Plus précisément, le développement du vasospasme est associé à une perturbation de la vasodilatation induite par l’oxyde nitrique dépendante de l’endothélium, peut-être en raison de quantités réduites de NO endothélial dérivé dans les vaisseaux cérébraux. l’époétine alfa peut avoir un effet bénéfique sur la dysfonction cérébrovasculaire inflammatoire initiale qui conduit à une lésion neuronale ischémique Cette hypothèse a été évaluée dans un modèle d’HSA dans lequel des mL de sang autologue ou une solution saline simulée ont été injectés dans la grande citerne de Sprague-Dawley. rats Epoetin alfa U / kg sc ou le contrôle du véhicule a été administré immédiatement après l’induction de SAH ou opérations fictives dans des groupes de rats: opération fictive plus le véhicule; opération simulée plus epoetin alfa; SAH plus véhicule; SAH plus epoetin alfa Quarante-huit heures après l’injection de sang ou de sérum physiologique, l’autorégulation du débit sanguin cérébral a été évaluée par la méthode intracarotidienne Xe Après injection de Xe, activité mesurée avec un cristal NaI sodium-iodure et circulation sanguine cérébrale [Dans une relation normale entre la pression sanguine artérielle moyenne MABP et le débit sanguin cérébral, un seuil MABP est atteint au-dessus de laquelle les augmentations de MABP n’entraînent pas de changements dans le sang cérébral Ce profil a été observé chez des rats recevant une opération fictive plus un chiffre de groupe, groupe A L’administration d’époétine alfa n’a pas affecté le seuil d’autorégulation dans l’opération fictive plus le nombre de rats témoins d’époétine alfa, groupe B [ Comme prévu, chez les rats traités par véhicule avec SAH, un plateau de flux sanguin cérébral n’a pas été établi et il existait une relation linéaire entre Figure 2: Cependant, dans le groupe SAH plus époétine alfa, l’époétine alfa a empêché la perte de l’autorégulation du flux sanguin cérébral chez les rats avec SAH indiscernable des autres. Ces données suggèrent que l’activation précoce des récepteurs de l’EPO endothéliale pourrait être une stratégie thérapeutique potentielle pour protéger contre les perturbations cérébrovasculaires après la SAH D’autres études sont nécessaires pour déterminer comment les effets bénéfiques de l’époétine alfa sur l’autorégulation du flux sanguin cérébral est liée à des lésions cérébrales ischémiques et au résultat après une HSA Cependant, les résultats confirment le travail d’autres personnes, démontrant également un effet bénéfique de l’époétine alfa dans les modèles expérimentaux d’HSA

Figure Vue largeDownload slideEffet de l’époétine alfa sur le débit sanguin cérébral Autorégulation CBF Quatre groupes de rats Sprague-Dawley ont reçu une injection d’hémorragie sous-arachnoïdienne (SAH) ou de solution saline témoin dans la grande citerne. Ces groupes ont ensuite reçu une seule dose sous-cutanée de Un seul bolus sous-cutané d’érythropoïétine normalise l’autorégulation du flux sanguin cérébral après une hémorragie sous-arachnoïdienne chez le rat Br J Pharmacol; : – MABP, tension artérielle moyenneFigure View largeTélécharger la lameEffet de l’époétine alfa sur le débit sanguin cérébral Autorégulation CBF Quatre groupes de rats Sprague-Dawley ont reçu une injection d’hémorragie sous-arachnoïdienne (SAH) ou de solution saline témoin dans la grande citerne Un seul bolus sous-cutané d’érythropoïétine normalise l’autorégulation du flux sanguin cérébral après une hémorragie sous-arachnoïdienne chez le rat Br J Pharmacol; : MABP, pression artérielle moyenne modèle de lésion de la moelle épinière ischémique Pour examiner si l’époétine alfa pourrait exercer un effet neuroprotecteur lors d’une lésion ischémique de moelle épinière in vivo, ischémie a été induite chez les lapins par occlusion de l’aorte abdominale Immédiatement après la libération Chez les animaux traités avec la solution saline, une nécrose tissulaire étendue et des lésions étaient présentes dans la moelle épinière. Cependant, chez les animaux traités à l’époétine alfa, bien que modérée, les animaux recevaient une solution saline normale. De plus, la coloration avec le marqueur de coupure de dUTP dUTP terminal médiée par la désoxynucléotidyltransférase terminale TUNEL, un indicateur de la lésion des motoneurones, était évidente dans des coupes de la moelle épinière d’animaux traités à la solution saline. En revanche, les moelles épinières ischémiques des animaux qui avaient reçu l’époétine alfa étaient généralement dépourvues de produit de réaction TUNEL Une heure après le rep Chez tous les animaux traités à l’époétine alfa, les scores neurologiques étaient supérieurs à ceux du groupe témoin sérum, le groupe recevant U / kg présentant une fonction motrice résiduelle significativement meilleure que le groupe témoin salin A et h après reperfusion, tous les groupes traités par époétine alfa Les résultats suggèrent que des études cliniques évaluant l’efficacité de l’époétine alfa pour le traitement de l’ischémie de la moelle épinière chez des patients subissant une chirurgie de l’aorte thoraco-abdominale sont justifiées .

Mécanismes potentiels de la neuroprotection

Les mécanismes des effets neuroprotecteurs de l’EPO semblent complexes et probablement nombreux. Le mécanisme potentiel implique le glutamate, un neurotransmetteur excitateur primaire dans le SNC du mammifère et un médiateur clé de la lésion neuronale Concentrations excessives de glutamate à la suite d’hypoxie ou d’hypoglycémie. , on croit que l’époétine alfa et l’EPO de souris recombinante protègent contre le glutamate ou le N-méthyl-D-aspartate-NMDA, un type de toxicité induite par le récepteur du glutamate [,,] Par exemple, l’exposition de neurones néocorticaux de souris in vitro à l’EPO de souris recombinante pendant h avant l’exposition au NMDA a produit une réduction de% -% des dommages neuronaux induits par NMDA par rapport au contrôle Le mécanisme moléculaire de cet effet peut être lié la modulation du flux intracellulaire de Ca induit par le glutamate , mais ceci n’a pas été clairement établi L’EPO protège également contre la mort neuronale induite par la NO-génération Comme la toxicité du glutamate dépend en partie du NO, l’effet neuroprotecteur de l’EPO peut inclure la réduction de la formation de radicaux libres induite par NO ou l’antagonisme de leur toxicité L’EPO peut interagir avec la NO induite par la NO. niveau transcriptionnel

Mécanisme neuroprotecteur potentiel de l’érythropoïétineL’époétine alfa s’est également révélée être un puissant inhibiteur de l’apoptose neuronale induite par divers stimuli tels que l’hypoxie, la privation du facteur de croissance des nutriments et l’exposition au kaïnate L’effet anti-apoptotique requis L’époétine alfa semble moduler des cascades de signalisation distinctes dans les neurones précédemment caractérisés dans les lignées cellulaires hématopoïétiques, et ces voies semblent critiques pour les effets neuroprotecteurs Un autre traitement par l’époétine alfa suggère une modulation de l’expression des gènes. Le mécanisme neuroprotecteur potentiel de l’EPO est ses propriétés anti-inflammatoires L’époétine alfa diminue nettement l’infiltrat inflammatoire dans un modèle murin de traumatisme contondant De plus, l’efficacité de l’époétine alfa pour réduire la sévérité des manifestations dans le modèle EAE chez le rat est limitée. Les études récentes ont démontré que l’époétine bêta réduisait la réponse des cellules musculaires lisses vasculaires aux cytokines inflammatoires in vitro et que l’époétine alfa augmentait la survie, améliorait la MABP, inhibait la réponse immunitaire. et amélioration du dysfonctionnement vasculaire dans un modèle de choc circulatoire chez le rat In vitro et in vivo, l’EPO inhibe l’activité des iNOS stimulée par les cytokines, comme en témoigne la réduction de la production de nitrite et la diminution de l’expression des ARNm et des protéines. contre la mort neuronale induite par les agents générateurs de NO et inhibe l’activité iNOS stimulée par les cytokines , il a été postulé que l’EPO pourrait réguler l’expression des facteurs antioxydants tels que la superoxyde dismutase, la glutathion peroxydase et la catalase dans les neurones et érythrocytes D’autres preuves des propriétés antioxydantes de l’EPO proviennent des observations selon lesquelles l’époétine alfa in vitro protège contre l’érythrocyte les dommages membranaires causés par les radicaux hydroxyles et la réduction de la peroxydation lipidique et des activités antioxydantes améliorées chez les patients atteints d’anémie de maladie rénale chronique traités par époétine alfa L’EPO pourrait servir directement d’antioxydant en piégeant les oxyradicaux et indirectement en stimulant d’autres antioxydants. D’autres études sur la régulation à la hausse induite par l’EPO de l’expression des gènes neuronaux sont nécessaires pour identifier les molécules cibles impliquées dans les actions antioxydantes de l’EPO L’époétine alfa a également démontré des propriétés proangiogéniques dans les cellules endothéliales vasculaires humaines cultivées et la capacité à stimuler la néovascularisation La capacité à interagir directement avec les cellules endothéliales et provoquer une réponse angiogénique peut être un mécanisme pour augmenter la microcirculation et l’oxygénation tissulaire dans la zone ischémique dans la période initiale après un accident vasculaire cérébral, conduisant à une diminution de l’hypoxie et des dommages minimes à la région centrale

Résumé

Il est maintenant évident que l’EPO joue un rôle physiologique plus important qu’on ne le croyait, en particulier dans le SNC. Le rôle de cette hormone peut aller au-delà de sa capacité à stimuler l’érythropoïèse en inhibant l’apoptose. avec un rôle physiologique plus large dans des conditions d’hypoxie ou d’ischémie Les récepteurs EPO et EPO ont été identifiés dans tout le cerveau humain De manière importante, l’expression des récepteurs EPO et EPO est régulée chez les humains ayant subi une lésion du SNC ou une ischémie ischémique Activation de l’EPO endothéliale L’époétine alfa a démontré des effets neuroprotecteurs dans plusieurs modèles précliniques de troubles du système nerveux central, y compris l’ischémie et l’hypoxie. neuro-traumatique, l’EAE et les crises induites par le kaïnate. L’époétine alfa a récemment L’époétine alfa semble fournir le même degré de protection neuronale, qu’elle soit administrée par voie systémique ou directement dans le cerveau. Le corps des résultats précliniques fournit une justification convaincante pour étudier l’utilisation de l’époétine alfa dans le cerveau. Un essai clinique randomisé en double aveugle évaluant l’effet de l’époétine alfa administrée par voie intraveineuse chez des patients présentant un AVC aigu est actuellement en cours en Allemagne. Les résultats de l’essai EPO-Stroke de Göttingen que l’époétine alfa a des effets bénéfiques substantiels chez ces patients Comme le premier essai clinique conçu pour examiner l’utilisation de l’époétine alfa chez les patients atteints d’ischémie du SNC, d’autres rapports sur les résultats sont attendus avec un intérêt considérable

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