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Association entre l’utilisation récente de fluoroquinolones et le détachement rétinien rhéogmatogène: une étude de cohorte basée sur la population

Contexte Une association entre l’utilisation des fluoroquinolones oraux et le décollement de la rétine reste controversée. Cette étude devait déterminer l’association entre l’utilisation récente des FQ et le RRR après ajustement pour les facteurs de confusion connus pour être associés à RRDMethods. Cette étude de cohorte rétrospective basée sur la population avec des groupes parallèles inclus adultes traités avec une cohorte FQ FQ orale = prescriptions et appariement score-adultes appariés traités par amoxicilline amoxicilline cohorte = prescriptions Les données ont été extraites de la base de données nationale d’assurance maladie de Taiwan à des termes d’interaction ont été utilisés pour identifier les populations à RRD selon la Classification internationale des maladies, Neuvième révision, Résultats de la modification clinique Au cours de la période de suivi, les patients% dans la cohorte FQ ont développé un RRD comparativement à% dans la cohorte amoxicilline appariée.utilisation et RRD était% intervalle de confiance [IC], – L’intervalle entre l’utilisation des FQ oraux et l’apparition de RRD était jours écart interquartile, – jours Les termes d’interaction n’étaient pas significatifs pour l’âge, sexe, diabète, indications pour les antimicrobiens ou conditions ophtalmiques sous-jacentes Les FC ajustées différaient pour les FQ spécifiques:% CI, – pour la ciprofloxacine,% CI, – pour la lévofloxacine,% CI, – pour la norfloxacine, et% IC, – pour les inclusions ofloxacine L’utilisation de FQ oraux était associée à la survenue ultérieure de RRD Le risque FQ était indépendant de l’âge, du sexe, du diabète, des indications pour les antimicrobiens et des conditions ophtalmiques sous-jacentes Certains FQ présentaient un risque plus élevé de RRD

Les fluoroquinolones sont parmi les agents antimicrobiens oraux les plus couramment prescrits pour la plupart des maladies infectieuses dans le monde Ils sont particulièrement attrayants en raison de leur facilité d’administration, large spectre, absorption favorable, distribution tissulaire, propriétés bactéricides, et minime effets secondaires Les effets indésirables peu fréquents comprennent la saisie, la rupture tendineuse, les torsades de pointes, l’hépatotoxicité et les dysglycémies Une association entre l’utilisation des FQ oraux et le décollement de la rétine a récemment été décrite dans plusieurs rapports anecdotiques et une étude de population Les auteurs ont émis l’hypothèse que les FQ étant bien distribués dans la cavité vitréenne, ils pourraient avoir un effet délétère sur le collagène ou les tissus conjonctifs. L’une des principales critiques de l’étude de population était l’absence de différenciation des différents types de rétine. détachement Les types de décollement de la rétine sont exsudatifs, Le mécanisme présumé des FQ sur les tissus conjonctifs est similaire à celui du détachement rhegmatogène de la rétine. En outre, plusieurs facteurs de confusion tels que les traumatismes oculaires n’ont pas été pris en compte dans l’analyse. D’autres critiques incluent l’association incohérente entre l’utilisation du FQ avec le décollement de la rétine. Les études plus détaillées étaient donc nécessaires pour confirmer les observations initiales. Pour évaluer les rapports risques-bénéfices potentiels, il est nécessaire d’identifier l’agent potentiellement toxique spécifique et la population au plus haut niveau. risque de toxicité Divers FQ et facteurs hôtes prédisposants ont été proposés pour être importa Par exemple, la crise associée à la FQ est associée à la ciprofloxacine, à l’énoxacine et à la norfloxacine chez les patients présentant des troubles sous-jacents du système nerveux central Torsades de pointes est associée à la sparfloxacine chez les patients présentant une réserve de repolarisation réduite [ Nous avons utilisé la base de données nationale sur la recherche en assurance maladie de Taiwan pour développer une étude de cohorte basée sur la population. Deux groupes parallèles ont été utilisés pour comparer l’incidence du RRD par rapport au score de propension des adultes traités par FQ orale ou amoxicilline. en considération plusieurs facteurs confusionnels bien connus, y compris les conditions ophtalmiques sous-jacentes et RRD utilisé comme critère d’évaluation bien défini Types de FQ ou conditions ophtalmiques sous-jacentes connues pour être associés à RRD ont été analysés pour déterminer si certaines populations étaient plus à risque et si différents types de Les FQ présentaient le même risque pour RRD

Méthodes

La source de données

La NHI National Health Insurance NHI, établie en, comprend% de la population en raison de l’inscription obligatoire et universelle La NHIR Research Database NHIRD de l’Institut national de recherche en santé recueille et stocke toutes les données démographiques et les diagnostics selon la Classification internationale des maladies, neuvième révision , Modification clinique ICD-MC ainsi que toutes les procédures et tous les médicaments L’ensemble de données de la Base de données sur l’assurance-maladie longitudinale contient des données complètes sur les bénéficiaires échantillonnés au hasard de la NHIRD originale. à des fins de recherche Cette étude a été exemptée de l’examen complet par le comité d’examen institutionnel

Étudier le design

Réglage

Nous avons comparé l’incidence du RRD dans les cohortes appariées de score de propension. Les cohortes étaient composées d’adultes ayant reçu des prescriptions pour des FQ oraux ou oraux. Nous avons extrait les données cliniques de la Base de données longitudinale sur l’assurance-maladie pour tous les adultes de janvier à décembre. Les données pour chaque individu ont été extraites de la base de données de la Base de données longitudinale sur l’assurance-maladie de janvier à décembre. suivi annuel avant l’inscription et pour s’assurer de la confirmation des comorbidités et de l’appariement

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveÉtude des participants aux études Abréviations: AM, amoxicilline; FQ, fluoroquinolone; NHIRD, Base de données nationale sur la recherche en assurance-maladie; RD, détachement de la rétineFigure View largeTélécharger la diapositiveSélection des participants à l’étude Abréviations: AM, amoxicilline; FQ, fluoroquinolone; NHIRD, Base de données nationale sur la recherche en assurance-maladie; RD, décollement de la rétine

Participants

La cohorte FQ était composée d’adultes âgés de & gt; années qui ont été prescrites & gt; Des doses consécutives d’un FQ oral au moment de l’étude La cohorte d’amoxicilline a été définie de manière similaire Le même patient a pu être affecté aux deux cohortes à différents moments Les groupes suivants ont été exclus de l’étude. Figure et Tableau supplémentaire: patients traités avec FQ ou l’amoxicilline pendant les jours précédents; jours d’hospitalisation avant l’inscription; avait un diagnostic antérieur de décollement de la rétine ou de procédure de réparation du décollement de la rétine, incluant une boucle sclérale, une vitrectomie, une rétinopexie pneumatique, une cryopexie rétinienne ou une thérapie au laser; ou étaient aveugles ou ont reçu des procédures pour l’énucléation ou l’éviscération des yeux

Correspondant à

Pour ajuster les facteurs confusionnels associés à l’utilisation d’agents antimicrobiens pour les infections respiratoires et autres, nous avons choisi l’amoxicilline par voie orale comme médicament de comparaison. L’amoxicilline orale n’a pas été associée au RRD. Nous avons identifié le contrôle de l’amoxicilline prescription, âge, sexe, diabète sucré , et conditions ophtalmiques connues pour augmenter le risque de RRD, et un score de propension ± Pour éviter l’effet confusionnel de la toux sur le RRD précipitant, nous avons également assorti des prescriptions pour les infections respiratoires

Définition des variables

Les conditions ophtalmiques sous-jacentes associées à RRD comprenaient endophtalmie, rétinite, en particulier rétinite à cytomégalovirus CMV, traumatisme oculaire, occlusion vasculaire rétinienne, hémorragie vitréenne, myopie élevée, rétinopathie diabétique proliférative et chirurgie de la cataracte Le diagnostic de l’endophtalmie a été confirmé par le DAI – Les codes CM ou les procédures liées à l’endophtalmie, y compris l’injection intravitréenne d’antibiotiques ou une biopsie du vitré Parce qu’il n’existe aucun code CIM-CM spécifique pour la rétinite à CMV, les maladies à CMV ou le SIDA, qui prédisposent généralement les individus à la rétinite à CMV. Le diagnostic d’autres maladies a été fait par les codes CIM-CM Les opérations de la cataracte ont été confirmées par le code de procédure Tableau complémentaire Les codes CIM-CM des infections respiratoires incluaient les infections respiratoires aiguës CIM – codes CM X-X et, pneumonie bactérienne CIM – codes CM X, X, X et X et maladies pulmonaires obstructives chroniques avec exacerbation aiguë Code CIM-CM D’autres comorbidités ont été définies sur la base de l’étude précédente

Résultats

Les deux cohortes ont été suivies pendant plusieurs jours jusqu’au diagnostic de RRD, avec l’autre antimicrobien, soit la cohorte FQ avec une amoxicilline orale ou la cohorte amoxicilline avec une FQ orale, perdues de vue ou sont décédées dans la période d’observation. de cette étude était la survenue de RRD confirmé par les codes de la CIM-CM -, tel qu’enregistré par les ophtalmologistes

Analyses statistiques

Les tests de Pearson were ont été utilisés pour les variables catégorielles, tandis que les tests t indépendants et les tests U de Mann-Whitney ont été utilisés pour les variables continues paramétriques et non paramétriques. Le score de propension pour la probabilité d’utiliser FQ a été calculé par analyse de régression logistique multivariée. covariables répertoriées dans le tableau L’incidence cumulée de RRD a été calculée par la méthode de Kaplan-Meier et comparée par un test de log-rank. Des modèles de risques proportionnels Cox ont été utilisés pour calculer les rapports de risque. L’âge, le sexe, le diabète, l’infection des voies respiratoires et les conditions ophtalmiques sous-jacentes ont significativement interagi entre la FQ et le RRD par des tests de ratio de vraisemblance des modèles imbriqués et des analyses de sous-groupes stratifiés effectués. Microsoft SQL Server, Redmond, Washington a été utilisé pour le couplage de données, le traitement et l’échantillonnage. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide de la version StataCorp du logiciel statistique Stata.

Tableau Caractéristiques démographiques et cliniques des patientsa Proportion caractéristique Patients appariés Fluoroquinolone Cohorte Amoxicilline Cohorte P Prescriptions de valeur, sans âge, y, moyenne SD Sexe féminin & gt; Revenu mensuel Aucun revenu dépendant ≤NT $ NT $ -> NT $ Niveau d’urbanisation Plus urbanisé Moins urbanisé Conditions coexistantes Infection des voies respiratoires & gt; Diabète & gt; Conditions ophtalmiques sous-jacentes & gt; Maladie de l’ulcère peptique Maladie pulmonaire chronique Hypertension Maladie chronique du foie Dyslipidémie & lt; Arythmie de la MPOC Maladie de l’artère coronaire & lt; Asthme Maladie cérébrovasculaire Maladie rénale chronique Maladie auto-immune & lt; Cancer Insuffisance cardiaque Maladie vasculaire périphérique Infarctus du myocarde Démence Score de propension SD Caractéristique Propension à coïncider les patients Cohorte de fluoroquinolone Cohorte d’amoxicilline P Prescriptions de valeur, sans âge, y, moyenne SD Sexe féminin & gt; Revenu mensuel Aucun revenu dépendant ≤NT $ NT $ -> NT $ Niveau d’urbanisation Plus urbanisé Moins urbanisé Conditions coexistantes Infection des voies respiratoires & gt; Diabète & gt; Conditions ophtalmiques sous-jacentes & gt; Maladie de l’ulcère peptique Maladie pulmonaire chronique Hypertension Maladie chronique du foie Dyslipidémie & lt; Arythmie de la MPOC Maladie de l’artère coronaire & lt; Asthme Maladie cérébrovasculaire Maladie rénale chronique Maladie auto-immune & lt; Cancer Insuffisance cardiaque Maladie vasculaire périphérique Démence Infarctus du myocarde Indice de propension SD Les données sont exprimées en%, sauf indication contraire. Abréviations: BPCO, bronchopneumopathie chronique obstructive; NT, nouveau dollar de Taïwan; SD, standard deviationa Au moment où les prescriptions pour les fluoroquinolones ont été remplies et au début de la période de contrôle pour les personnes qui ont reçu amoxicillinView Large

RÉSULTATS

Caractéristiques des cohortes d’étude

Cette cohorte comprenait des prescriptions pour une FQ orale et des ordonnances appariées pour l’amoxicilline. Le nombre médian de jours de thérapie était de jours dans les deux cohortes Les sujets étaient principalement des femmes% avec un âge moyen des années SD, années Jusqu’à% des prescriptions Les scores de propension pour la probabilité d’utiliser un FQ ou l’amoxicilline étaient similaires dans les deux cohortes, mais la cohorte FQ était plus susceptible d’avoir des comorbidités incluant une maladie rénale chronique, une maladie coronarienne, une maladie vasculaire périphérique, dyslipidémie et maladie auto-immune Les résultats détaillés sont présentés dans le tableau

Risque de détachement rétinien rhéogmatogène

Au cours de la période de suivi, les patients% dans la cohorte FQ ont développé un RRD comparé à% parmi la cohorte amoxicilline. L’intervalle médian entre l’utilisation d’un FQ et l’apparition du RRD était l’intervalle interquartile jours, – jours et jours IQR, – jours pour l’amoxicilline Le HR brut pour RRD avec utilisation d’un FQ était% CI, -; P & lt; ; le HR ajusté était% CI, -; P & lt; En revanche, les HR brutes et ajustées pour le décollement de la rétine exsudative et tractionnelle étaient% CI, -; P = et% CI, -; P = L’incidence cumulative de RRD Figure dans la cohorte FQ et amoxicilline était significativement différent test log-rank, P & lt;

Figure Vue largeDownload de l’incidence de décollement de rétine rhegmatogène RRD chez les patients qui ont été prescrits avec fluoroquinolones oraux ou amoxicilline pendant le suivi de jourFigure View largeTélécharger la diapositiveIncidence cumulative du décollement de la rétine rhegmatogène RRD chez les patients qui ont été prescrits avec fluoroquinolones orales ou amoxicilline pendant-jour Les taux d’HR ajustés pour le RRD différaient parmi les FQ. Il s’agissait de% IC, – pour la ciprofloxacine,% CI, – pour la lévofloxacine,% CI, – pour norfloxacine, et% CI, – pour ofloxacin L’intervalle entre l’utilisation spécifique FQ et l’apparition de RRD était respectivement IQR, -, IQR, -, IQR, – et IQR, – jours pour la ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine et ofloxacine qui ont reçu de la ciprofloxacine ou de la norfloxacine ont plus de comorbidités que celles qui ont reçu d’autres FQ. Après ajustement pour les comorbidités Tableau supplémentaire, ceux qui ont reçu la ciprofloxacine ou la norfloxacine avaient encore un risque plus élevé de RRD pendant les jours suivants ajustés HR,; % CI, -; P =

Tableau Association entre les fluoroquinolones spécifiques et le détachement rétinien rhéogmatogène au cours du suivi de joura Type de QF Événement Non / Prescription Non Propension Score-Correspondant Cox Risques proportionnels Mode FQ Cohorte AM Cohorte Brut HR% CI P Valeur ajustée HRb% CI P Valeur Tous les cas / / – & lt; – & lt; Ciprofloxacine / / – & lt; – & lt; Lévofloxacine / / – – Norfloxacine / / – – Ofloxacine / / – – Loméfloxacine / / – – Autresc / / – – Type de QE Événement Non / Prescription Non Propension Note-Matched Cox Risques proportionnels Mode FQ Cohorte AM Cohorte Brut HR% CI P Valeur ajustée HRb% CI P Valeur Tous les cas / / – & lt; – & lt; Ciprofloxacine / / – & lt; – & lt; Lévofloxacine / / – – Norfloxacine / / – – Ofloxacine / / – – Lomefloxacine / / – – Othersc / / – – Abréviations: AM, amoxicilline; CI, intervalle de confiance; FQ, fluoroquinolone; HR, hazard ratioa Un total de patients a reçu une autre fluoroquinolone pendant la période de suivi et a été exclu pour les analyses de sous-groupe ajusté pour la propension scorec moxifloxacine, pefloxacin, énoxacine, gémifloxacine, et sparfloxacinView LargeTests d’interaction ont été effectuées pour l’âge, le sexe, le diabète, infection par les voies respiratoires et conditions ophtalmiques sous-jacentes Aucun de ces facteurs n’était statistiquement significatif. Le risque de FQ sur RRD était constant dans tous les sous-groupes gale. Les résultats détaillés sont présentés dans le tableau

Analyse de sous-groupe de table pour l’association entre les fluoroquinolones orales et le risque de détachement rétinien rhéogmatogène au cours du groupe de suivi du jour Non / Prescription Aucune cote de propension – Correspondant Cox Coefficient proportionnel FQ Cohorte AM Cohorte ajustée HRa% CI P Valeur Interaction P Valeur Tous cas / / – & lt; Âge ≥ y / / – Âge & lt; y / / – & lt; Sexe masculin / / – Sexe féminin / / – Diabète / / – Nondiabète / / – & lt; Infection des voies respiratoires / / – Infection non respiratoire / / – & lt; Avec des conditions ophtalmiques sous-jacentes / / – & lt; Sans conditions ophtalmiques sous-jacentes / / – Groupe Événement non / Prescription Non Propension à correspondre au score Cox Risques proportionnels Mode FQ Cohorte AM Cohorte ajustée HRa% CI P Valeur Interaction P Valeur Tous les cas / / – & lt; Âge ≥ y / / – Âge & lt; y / / – & lt; Sexe masculin / / – Sexe féminin / / – Diabète / / – Nondiabète / / – & lt; Infection des voies respiratoires / / – Infection non respiratoire / / – & lt; Avec des conditions ophtalmiques sous-jacentes / / – & lt; Sans conditions ophtalmiques sous-jacentes / / – Abréviations: AM, amoxicilline; CI, intervalle de confiance; FQ, fluoroquinolone; HR, hazard ratioa Ajusté pour le score de propensionVoir le grand

DISCUSSION

Le décollement de la rétine n’a pas été considéré comme un effet indésirable des FQ oraux avant la publication récente d’une étude de population par Etminan et al L’étude de cohorte actuelle basée sur la population d’adultes traités par FQ orale ou amoxicilline apporte une preuve supplémentaire d’association. L’âge, le sexe, le diabète sucré, les indications d’une prescription antimicrobienne ou les RRD connus sous-jacents aux conditions ophtalmiques n’ont pas augmenté le risque de RRD lié aux FQ. Le risque de développement de RRD variait en fonction de l’utilisation de FQ. Les points forts de la présente étude comprennent sa grande taille, la conception de cohortes parallèles, l’utilisation d’une cohorte traitée à l’amoxicilline pour diminuer la confusion par les voies respiratoires et autres maladies infectieuses, exclusion de l’utilisation antérieure ou concomitante des FQ et de l’amoxicilline, ajustement facteurs limitatifs, et un critère d’évaluation bien défini Un essai prospectif, randomisé et contrôlé aurait été prohibitif en raison du très grand nombre de patients devant être recrutés pour détecter le faible nombre de cas de RRD. Les limites de cette étude sont insuffisantes. La période de suivi peut être trop courte pour détecter un RRD tardif. Nous avons donc prolongé la période de suivi de quelques jours à quelques jours. % des patients de la cohorte FQ ont développé un RRD au cours du suivi de jour par rapport à% dans la cohorte de l’amoxicilline. La FC ajustée était% CI, -; P & lt; L’incidence cumulative du RRD dans la cohorte FQ était toujours plus élevée que dans le test du log-rank de la cohorte d’amoxicilline, P & lt; Cependant, l’interprétation de ces résultats peut être entravée par des facteurs confusionnels pendant la longue période de suivi. Les mécanismes exacts par lesquels les FQ augmentent le risque de RRD restent incertains Etminan et al ont proposé que l’effet soit similaire à la tendinopathie associée aux FQ. Certains des mécanismes qui ont été considérés sont un processus vasculaire ischémique ou une toxicité directe au collagène Parce que la rétine est attachée au corps vitré par des fibres de collagène, il a été proposé que la présence de FQ dans le corps vitré puisse interférer avec la synthèse du collagène, entraînant un décollement de la rétine Cependant, cette hypothèse doit tenir compte de l’association avec l’utilisation actuelle des FQ – jours mais pas d’utilisation récente – jours après la prescription FQ Ces différences peuvent être dues à la petite taille de l’échantillon. groupe Dans notre étude, l’incidence cumulative croissante après la prescription FQ par rapport à l’amoxicilline soutient cette hypothèse. Nous avons également démontré que le risque de RRD diffe rouge selon diverses FQ Des différences similaires entre les FQ ont été notées pour d’autres effets secondaires associés à la FQ Le niveau de concentration en FQ dans le corps vitré ou les structures chimiques des FQ était-il inconnu? Selon le schéma posologique, la concentration de médicament dans le corps vitré est comprise entre μg / mL pour la ciprofloxacine , et μg / mL pour la lévofloxacine et – μg / mL pour l’ofloxacine Ces résultats sont difficiles à comparer et doivent être interprétés Les différences dans la structure chimique des quinolones doivent également être considérées comme des FQ avec -piperazine étant plus communément associées à l’épilepsie , tandis que les substituants de position avec un halogène peut entraîner une photosensibilité Il est intriguant que le risque de RRD était similaire dans la population générale et ceux avec des conditions ophtalmiques sous-jacentes. En conclusion, la présente étude fournit un soutien supplémentaire pour l’association entre les FQ par voie orale et RRD Ciprofloxacine a porté le plus haut risque, suivi de la norfloxacine après ajustement pour les comorbidités Le risque de RRD n’a pas augmenté par rapport à l’âge, au sexe, au diabète, aux indications d’antimicrobiens ou aux conditions ophtalmiques sous-jacentes

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient l’Institut national de recherche en santé pour la mise à disposition de leur base de données et Calvin M Kunin, MD, Département de médecine, Ohio State University et l’Université d’Arizona, pour son examen critique du manuscritDisclaimer Les sponsors n’ont pas joué un rôle étudier le design; dans la collecte, l’analyse et l’interprétation des données; dans la rédaction du rapport; ou dans la décision de soumettre l’article à la publication Soutien financier Ce travail a été soutenu par des subventions de l’Institut national de recherche en santé et du Conseil national des sciences – B — MYPotential conflits d’intérêts TL C est un conseiller médical de TTY Biopharm Tous les autres auteurs signaler aucun conflit potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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