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Évaluation de la réponse immunitaire aux vaccins combinés

L’évaluation des réponses immunitaires aux vaccins combinés aux États-Unis a généralement été basée sur des essais comparatifs randomisés et contrôlés, ces études visant à exclure des différences prédéfinies. Lors de la conception d’études cliniques sur la réponse immunitaire aux produits mixtes, les critères immunologiques appropriés et les groupes de contrôle Les différences acceptables dans les réponses immunitaires entre les groupes de combinaison et de contrôle doivent être prédéfinies et un plan statistique adéquat doit être développé. Dans de nombreux cas, il peut être nécessaire d’évaluer l’administration simultanée d’autres vaccins recommandés. Pour plus d’informations sur les données immunologiques obtenues à partir d’études internationales auprès de la population des États-Unis, nous discutons de l’utilisation d’études d’immunogénicité pour appuyer l’homologation de vaccins combinés lorsque les études d’efficacité sur le terrain sont impossibles ou non nécessaires et Quelques expériences récentes avec des vaccins combinés contenant des conjugués de polysaccharides de type b de Haemophilus influenzae

La conception d’études cliniques évaluant de nouveaux vaccins combinés peut poser des défis particuliers L’homologation de nouveaux produits combinés signifie généralement que l’innocuité et l’efficacité de l’association sont similaires à celles des vaccins composants, ces études étant conçues pour écarter les différences préspécifiées [ ,] Ces études utilisent souvent des points finaux immunologiques au lieu des points finaux d’efficacité clinique; Les études visant à évaluer la réponse immunitaire aux vaccins combinés doivent prendre en compte les paramètres immunologiques appropriés et les bras ou bras témoins, les modifications potentielles du calendrier pour plusieurs composants et l’administration concomitante d’autres vaccins. Vaccins recommandés L’expérience de vaccins combinés contenant des conjugués de polysaccharides de type polysaccharide de type b de Haemophilus influenzae (PRP), les vaccins dits Hib, a été instructive à cet égard. Le développement de vaccins combinés contenant Hib a été entravé par des réponses anticorps moins élevées que prévu. PRP observés dans certaines combinaisons contenant des anatoxines diphtérique et tétanique et dans des combinaisons acellulaires DTaP-Hib Cet article traite de l’évaluation de la réponse immunitaire aux vaccins combinés et décrit certains des défis inhérents à ces vaccins, avec une référence particulière aux produits contenant Conjugués polysaccharidiques Hib

Approche réglementaire pour l’évaluation de la réponse immunitaire

les vaccins sont généralement de plus grande taille, c’est-à-dire des centaines à plusieurs milliers de sujets et sont destinés à obtenir des informations supplémentaires sur la sécurité et l’efficacité nécessaires pour évaluer la relation bénéfice-risque globale. Les études d’innocuité et d’immunogénicité des produits de combinaison dans les populations pédiatriques ont parfois utilisé un modèle non aveugle parce que le nombre d’injections ou d’horaires diffère entre la combinaison et le contrôle. Le terme «pivot» est utilisé pour décrire les études qui sont essentielles pour déterminer l’aptitude d’un produit à l’homologation. Les études pivots évaluant l’efficacité de nouvelles combinaisons peuvent consister en tailles d’échantillons correspondant à la phase ou aux études, selon que l’efficacité peut être déduite immunog La taille d’échantillon requise d’une étude pivot basée uniquement sur les critères immunologiques est généralement considérablement inférieure à celle avec les critères cliniques. Si un essai d’efficacité clinique à grande échelle n’est pas nécessaire pour l’homologation , la taille de l’échantillon d’une étude pivot évaluant un vaccin combiné particulier peut être basée sur la création d’une base de données de sécurité suffisante pour l’homologation. Les études pivots évaluant la sécurité des nouveaux vaccins combinés ont généralement des tailles d’échantillon de plusieurs milliers de sujets. Les concepteurs d’études évaluant les vaccins combinés doivent examiner attentivement la population cible et le calendrier de vaccination pour la nouvelle combinaison, car la portée des données soumises à la FDA déterminera la population approuvée. indications Par exemple, pivot Par exemple, le vaccin antipoliomyélitique inactivé par le DCaT [VPI] peut être constitué de données recueillies auprès de nourrissons recevant le produit combiné à des âges de, et des mois. Si une indication supplémentaire est recherchée pour une quatrième dose successive chez le tout-petit. groupe d’âge, les données sur la sécurité et l’efficacité de la dose supplémentaire dans ce groupe d’âge doivent également être collectées et soumises aux autorités réglementaires. Une fois les procédures de fabrication définitives du vaccin combiné établies, une démonstration clinique de la cohérence de la fabrication doit être effectuée. Des conseils spécifiques sur la conception des études de consistance des lots peuvent être trouvés dans le document d’orientation du Center for Biologics Evaluation and Research sur les vaccins combinés Considérations statistiques Pour pivot, confirmation études d’immunogénicité, il est particulièrement important pour le plan de conception et d’analyse s’insérer bien dans une méthodologie scientifique générale Par conséquent, le but ou la question à aborder par l’investigation, la sélection des points finaux pour répondre à la question d’intérêt, les hypothèses à tester pour fournir la réponse et les analyses statistiques à utiliser devraient être prospectives De plus, tous ces aspects de la recherche scientifique doivent être compatibles entre eux Par exemple, si la proportion répondant à la vaccination d’une manière spécifiée est considérée comme le paramètre d’intérêt cliniquement pertinent, alors des hypothèses qui sont des énoncés dont la vérité En outre, la méthode d’analyse statistique devrait fournir des informations sur le point final et devrait être menée de manière à aider les enquêteurs à décider si l’hypothèse testée est fausse ou non. Détails de la conception et de l’analyse d’essais vaccinaux combinés sont présentés ailleurs Lors de l’évaluation d’une nouvelle combinaison La FDA recommande que les essais cliniques comparent les réponses immunitaires provoquées par le vaccin combiné aux injections séparées des composants ou d’autres contrôles appropriés . L’approche statistique de la conception de ce type d’étude a été une équivalence unilatérale. Essai de non infériorité L’essai de non infériorité vise à montrer que la combinaison n’est pas inférieure au vaccin témoin d’une quantité prédéfinie L’analyse statistique recommandée consiste en des intervalles de confiance sur l’effet relatif de l’intérêt qu’une différence ou un rapport compare et les groupes de contrôle en ce qui concerne le point final prédéfini Une taille d’échantillon déterminée de manière appropriée est une partie critique du plan d’étude; Les essais de détection des différences de sous-taille ou de non-infériorité ont une utilité limitée pour l’homologation. Spécifiquement, les essais de trop petite taille produiront des intervalles de confiance trop larges pour permettre une inférence concluante concernant l’hypothèse à tester

Les défis de l’évaluation de la réponse immunitaire

Vaccin administré simultanément par indication – par exemple, un vaccin DCaT homologué administré en même temps qu’un vaccin Hib-hépatite B expérimental. En ce qui concerne l’homologation, les réponses immunitaires aux antigènes non compris dans la combinaison ont été considérées comme des critères secondaires importants, avec les réponses immunitaires aux antigènes trouvés dans le vaccin de combinaison expérimental traités comme points d’extrémité primaires La possibilité que l’administration simultanée de vaccins pourrait affecter la réponse immunitaire n’est pas simplement théorique Par exemple, un épitope de protéine commun partagé par exemple, le même porteur a été observé Dans certains cas, des réponses réduites et améliorées ont été observées dans des études où les vaccins coadministrés partageaient le même porteur. Modification des calendriers et des études internationales Les produits combinés peuvent contenir des composants autorisés à être utilisés selon un calendrier diffère de l’intende Par exemple, un produit combiné contenant le vaccin contre l’hépatite B peut être administré à des mois et des mois, alors que le calendrier approuvé pour le composant autorisé de l’hépatite B est, et en mois, dans de telles circonstances, clinique. Les essais de la combinaison doivent inclure des études de transition comparant la réponse immunitaire provoquée par le calendrier autorisé avec celle déclenchée par le nouveau calendrier de la combinaison. La faible prévalence de la maladie aux États-Unis peut empêcher un essai clinique d’efficacité au point final dans ce pays. Cependant, une attention particulière doit être accordée aux différences entre les études menées aux États-Unis et dans d’autres pays, tels que les critères d’éligibilité, le calendrier de vaccination, et les bras de contrôle, ainsi que la protection de l’environnement. ou les différences de population dans la réponse immunitaire Au moins étude de pontage clinique de t La réponse immunitaire à la nouvelle combinaison peut être nécessaire pour comparer les données de réponse immunitaire observées dans un contexte international avec celles obtenues dans la population aux États-Unis. Ainsi, obtenir des échantillons spécifiquement chronométrés, par exemple, un mois après la troisième dose. Déterminer les différences acceptables dans la réponse immunitaire La conception des études évaluant la réponse immunitaire aux vaccins combinés doit considérer soigneusement les différences préspécifiées à exclure pour chaque fin immunologique Comment on définit la différence acceptable dans le système immunitaire la réponse entre chaque composant de la combinaison et le contrôle pertinent peut dépendre de nombreux facteurs, y compris si un corrélat immunitaire de la protection a été identifié pour le composant en question et la force de l’association entre le corrélat immunologique et l’efficacité du vaccin. seuil » la réponse immunitaire a été clairement associée à la protection, par exemple les anatoxines diphtérique et tétanique, le critère principal pouvant être identifié comme une proportion prédéfinie de personnes atteignant le seuil, la différence acceptable entre la combinaison et le contrôle servant de critère secondaire. antigènes, le pourcentage de répondeurs et le GMC des anticorps sont considérés comme critiques pour l’évaluation de la réponse immunitaire, et les différences acceptables à exclure doivent être identifiées et définies prospectivement pour chaque antigène dans l’évaluation des antigènes dépourvus de corrélats immunitaires généralement reconnus comme la coqueluche acellulaire les vaccins, définir les différences acceptables dans les réponses immunitaires peuvent être plus problématiques, en particulier si des réponses immunitaires à des composants multiples, comme la toxine pertussique et l’hémagglutinine filamenteuse, sont envisagées Si l’homologation est demandée pour un vaccin combiné dans lequel les réponses immunitaires observées ne répondent pas. les critères prédéfinis pour la non-infériorité, les données doivent être soumises pour soutenir que la réponse immunitaire inférieure n’affectera pas l’efficacité protectrice Le type et la quantité de données soumises dépendraient de plusieurs facteurs, y compris l’antigène en question, s’il existe un corrélat immunitaire de protection. antigène, comment la non-infériorité a été prédéfinie et dans quelle mesure le point final a été manqué. La détermination des différences préspécifiées à exclure pour chaque critère immunologique dépend également de la robustesse du test immunologique particulier utilisé pour la variabilité, la reproductibilité et d’autres facteurs du test. la différence clinique acceptable peut dépendre de la gravité de la maladie que le vaccin est censé prévenir En d’autres termes, la différence acceptable de la réponse immunitaire entre le bras combiné et le bras témoin peut être moindre pour un vaccin destiné à -infestation que d’un vaccin prévenant une maladie avec une morbidité et une ortalité

Vaccins combinés contenant du Hib

PRP de μg / mL% IC, – La différence dans la proportion de nourrissons obtenant une réponse anti-PRP de ⩾ μg / mL pour le groupe recevant DTaP, PRP-T et VPO par rapport au groupe recevant TriHIBit et VPI était -%% CI, – à -; M Rennels, communication personnelle En d’autres termes, la proportion de nourrissons ayant obtenu une réponse immunitaire à Hib ⩾ μg / mL était supérieure d’un point de pourcentage à celle des nourrissons recevant séparément le DCaT, le PRP-T et le VPO administrés TriHIBit et VPI Étant donné que cette étude n’incluait pas de DTaP, de PRP-T et de VPI administrés séparément, une comparaison directe entre ce régime et TriHIBit administré en même temps que le VPI n’a pas pu être réalisée. Cette étude souligne l’importance d’évaluer la réponse immunitaire. de nouvelles combinaisons avec des vaccins administrés simultanément pour rechercher d’éventuelles interférences immunitairesLes études d’autres produits combinés contenant des conjugués DTaP et Hib indiquent que l’ampleur des réponses immunitaires diminuées aux antigènes dans l’association peut varier avec le produit de combinaison spécifique Une étude préliminaire compare les réponses immunitaires induites par une coqueluche acellulaire à composant DTaP-IPV / PRP-T Les CMG anti-PRP de l’anticorps étaient μg / mL% CI, – pour l’association et μg / mL% CI, – pour les injections séparées Les données non publiées de cette étude, présentées par Aventis Pasteur au VRBPAC de janvier, indiquent que le pourcentage d’enfants obtenant des réponses anti-PRP ⩾ μg / mL était de% et% pour les groupes de combinaison et de contrôle, respectivement , avec la différence en pourcentage de répondeurs égale à -% CI, – à – Le pourcentage d’enfants obtenant des réponses anti-PRP de ⩾μg / mL a été rapporté comme% et%, respectivement, avec la différence en pourcentage de répondeurs égal à – En d’autres termes, la proportion de nourrissons ayant obtenu une réponse immunitaire au Hib de ⩾ μg / mL était supérieure d’un point de pourcentage à celle des nourrissons recevant séparément le DCaT-VPI et le PRP-T administrés groupe recevant DTaP-IPV / PRP-T Ces résultats s suggèrent que les diminutions de la réponse immunitaire au PRP observées avec certains vaccins combinés contenant des conjugués Hib pourraient être un phénomène spécifique plutôt que universel. La question clé découlant des observations de réponses diminuées anti-PRP observées avec certaines combinaisons DTaP-Hib est de savoir si cette diminution L’expérience récente en Alaska après un changement du vaccin Hib conjugué utilisé dans la vaccination systématique des nourrissons peut être instructive à cet égard, au moins pour certaines populations. Différences dans la réponse immunitaire aux vaccins conjugués Hib qui utilisent différents supports protéiques peuvent être particulièrement pertinents dans des contextes tels que l’Alaska, où la maladie invasive à Hib survient avec une incidence plus élevée et le fardeau de la maladie est déplacé plus tôt dans la vie. rapidement en Alaska après l’introduction et l’utilisation généralisée de la Hi b vaccin polysaccharidique conjugué PedvaxHIB PRP-OMP, pour complexe protéique de membrane externe, d’une moyenne de – cas par an avant – cas par an pour – Cependant, lorsque PRP-OMP a été remplacé par le produit combiné DTP-HbOC, une réémergence Des cas de maladie Hib invasive ont été observés, avec des cas entre mai et septembre, malgré des taux élevés d’immunisation Une explication possible de cette observation pourrait avoir été les différences de réponse immunitaire induites par diverses protéines porteuses Hib contenues dans les vaccins, avec le retard dans la réponse anti-PRP chez les nourrissons recevant DTC-HbOC plutôt que PRP-OMP conduisant à plus de cas de maladie invasive En fait, les différences dans la réponse immunitaire provoquée par différents vaccins conjugués Hib ont maintenant été bien documentés. les protéines ont présenté une production variable d’anticorps opsonophagocytaires, une avidité et une induction isotypique En outre, le vaccin conjugué PRP-OMP a démontré t l’efficacité protectrice chez une population de Navajo à haut risque, malgré des réponses anti-PRP mesurées par GMC et un pourcentage de répondeurs inférieur à celles observées dans les essais d’efficacité d’autres conjugués Hib homologués Cependant, il a également été suggéré que PRP-OMP n’a pas significativement réduit le portage rhinopharyngé du Hib dans la population native de l’Alaska, ce qui pourrait avoir joué un rôle dans la réémergence ultérieure de la maladie L’expérience alaskienne suggère cependant qu’un changement de vaccin entraînant une réponse immunitaire anti-PRP altérée peut avoir des conséquences cliniques Par conséquent, les études évaluant la réponse immunitaire aux vaccins combinés contenant des conjugués Hib devraient examiner attentivement la différence acceptable de la réponse immunitaire de la combinaison par rapport au groupe témoin.

Conclusion

L’homologation de nouveaux vaccins combinés contenant des composants d’efficacité établie et possédant des corrélats immunitaires reconnus de protection a généralement été basée sur la démonstration que la sécurité et l’immunogénicité sont similaires aux vaccins composants, ces études étant conçues pour exclure des différences prédéfinies. évaluation des modifications du calendrier pour plusieurs composantes d’une combinaison, élaboration d’un plan statistique avec une taille d’échantillon adéquate et évaluation de l’administration simultanée d’autres vaccins recommandés. L’expérience avec des produits combinés contenant des conjugués polysaccharidiques Hib démontre que le système immunitaire La réponse aux nouveaux produits combinés n’est pas toujours prévisible. Par conséquent, la conception d’études cliniques pivots sur les vaccins combinés doit examiner attentivement quelle différence de réponse immunitaire entre les groupes témoins et les groupes témoins sera acceptable spéctive

Remerciements

Nous remercions Karen Goldenthal, MD, Donna Chandler, PhD, et Robert Ball, MD, MPH, ScM, pour les commentaires utiles sur l’article en manuscrit, et Antonia Geber, MD, pour des discussions perspicaces sur ce sujet

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