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Procalcitonine pour guider l’initiation et la durée du traitement antibiotique dans les infections respiratoires aiguës: Une méta-analyse de données patient individuel

Les algorithmes de procalcitonine peuvent réduire l’utilisation d’antibiotiques pour les infections respiratoires aiguës. IRM Nous avons entrepris une méta-analyse de données individuelles pour évaluer l’innocuité de cette approche dans différents diagnostics ARI et différents paramètres cliniques. Méthodes Nous avons identifié des essais cliniques dans lesquels des patients recevaient des antibiotiques. basé sur un algorithme de procalcitonine ou de soins habituels en recherchant le registre Cochrane, MEDLINE et EMBASE Les données individuelles de 4221 adultes atteints d’IRA dans 14 essais ont été vérifiées et réanalysées pour évaluer le risque de mortalité et d’échec du traitement. des résultats des infections respiratoires aiguës Dans l’ensemble, il y a eu 118 décès chez 2085 patients, 57% dans les groupes recevant la procalcitonine contre 134 dans 2126 patients témoins 63%; odds ratio ajusté, 094; Intervalle de confiance à 95% CI, 71-123] Un échec du traitement est survenu chez 398 patients du groupe procalcitonine 191% et chez 466 patients témoins 219%; odds ratio ajusté, 082; IC 95%, 71-97 Le traitement par la procalcitonine n’a pas été associé à une augmentation de la mortalité ou à un échec du traitement dans un contexte clinique ou un diagnostic d’IRA. L’exposition totale aux antibiotiques par patient était significativement diminuée de 8 [5-12] à 4 [ 0-8] jours; Différence ajustée en jours, -347 [IC 95%, -378 à -317] et dans tous les contextes cliniques et diagnostics d’IRAConclusions L’utilisation de la procalcitonine pour guider l’initiation et la durée du traitement antibiotique chez les patients atteints d’IRA était efficace pour réduire l’exposition aux antibiotiques une augmentation du risque de mortalité ou d’échec du traitement D’autres essais de haute qualité sont nécessaires chez les patients en soins intensifs

Infections respiratoires aiguës Les infections respiratoires aiguës comprennent un groupe important et hétérogène d’infections, y compris les infections bactériennes, les infections virales et les infections d’autres étiologies. L’initiation précoce d’une antibiothérapie adéquate est la pierre angulaire du traitement des IRA bactériennes et est associée à de meilleurs résultats cliniques [1, 2] Cependant, la surexploitation des antibiotiques par sur-prescription chez les patients externes atteints de bronchite [3], et la durée prolongée de l’antibiothérapie chez les patients atteints d’infections respiratoires aiguës bactériennes en milieu hospitalier et de soins intensifs sont associées à une résistance accrue aux bactéries courantes. La réduction sûre de l’utilisation des antibiotiques est donc de la plus haute importance. Ces dernières années, la procalcitonine PCT est devenue un marqueur prometteur pour le diagnostic des infections bactériennes, car les infections bactériennes sévères sont plus fréquentes que les infections virales. et les maladies inflammatoires non spécifiques [6, 7] Par conséquent, PCT peut être utilisé Pour soutenir la prise de décision clinique pour l’initiation et l’arrêt de l’antibiothérapie [8] Essais contrôlés randomisés Les ECR ont démontré la faisabilité d’une telle stratégie dans différentes populations de patients IRA et différents contextes allant des soins primaires [9, 10] aux services d’urgences. Cependant, la plupart des essais individuels manquaient de puissance statistique pour évaluer le risque de mortalité et de complications graves des maladies infectieuses associées à la prise de décision guidée par le PCT. Nous avons entrepris un traitement individuel chez des patients hospitalisés [11-17]. méta-analyse des données comparant les effets de l’utilisation du PCT pour guider l’initiation et la durée du traitement antibiotique chez les patients atteints d’IRA affectés à la mesure PCT de routine ou à la norme de soins sans mesure PCT Cette analyse avait pour objectif d’évaluer la sécurité et l’efficacité approche sur un large éventail de patients avec une gravité variable des IRA

Méthodes

Sélection d’essai et collecte de données

Le protocole prédéfini pour cette méta-analyse des données individuelles des patients est publié dans la Cochrane Library [23] Nous avons préparé le présent rapport conformément aux directives PRISMA [24] Les patients des essais randomisés ou quasi-randomisés éligibles devaient être des adultes avec un diagnostic clinique Les essais ont été exclus s’ils visaient exclusivement les patients pédiatriques ou s’ils utilisaient le PCT à d’autres fins que pour guider l’initiation et la durée du traitement antibiotique. Il n’y avait pas d’exclusion basée sur la langue ou la publication. état des rapportsNous avons identifié les essais appropriés par une recherche formelle du registre Cochrane des essais contrôlés CCTR, MEDLINE et EMBASE depuis leur création jusqu’en mai 2011 et en utilisant des listes de référence de rapports décrivant de tels essais La stratégie de recherche électronique complète est publiée avec notre étude protocole [23] Deux examinateurs, PS et MB, ont évalué de façon indépendante l’admissibilité des procès en fonction des titres, Nous avons demandé le protocole, les formulaires de rapport de cas et les bases de données non éditées contenant des données individuelles sur les patients provenant des investigateurs de tous les essais éligibles. Les taux de mortalité et d’effets indésirables des essais inclus dans ces données patient individuelles la méta-analyse pourrait différer légèrement des rapports précédents parce que nous avons traité les données de manière cohérente dans tous les essais

Patients et paramètres

Notre population de patients était composée de tous les patients randomisés avec une suspicion initiale d’IRA indépendante du diagnostic final. Nous avons préspécifié 2 critères primaires: mortalité toutes causes confondues et échec thérapeutique spécifique à 30 jours relaxation. Pour les essais avec une période de suivi plus courte, les informations disponibles a été utilisé, par exemple, jusqu’à la sortie de l’hôpital Tableau 1 La mortalité est le paramètre de sécurité le plus important mais relativement rare dans certains contextes; Pour les soins de première ligne, l’échec du traitement a été défini comme la mort, l’hospitalisation, les complications spécifiques à l’IRA, par exemple l’empyème pour les infections respiratoires aiguës, Méningite de l’ARI supérieure, infection récidivante ou aggravée, et patients présentant des symptômes d’une infection respiratoire continue, p. ex. fièvre, toux, dyspnée lors du suivi Pour l’urgence, l’échec thérapeutique était défini comme décès, admission aux soins intensifs, réhospitalisation après hospitalisation écoulement, complications liées à l’IRA, p. ex., empyème ou syndrome de détresse respiratoire aiguë pour les infections respiratoires aiguës ou infection récidivante ou aggravée dans les 30 jours suivant le suivi Pour les soins intensifs, l’échec thérapeutique était défini comme le décès dans les 30 jours suivant le suivi.

010 [19] Suisse, États-Unis Unité de soins intensifs, multicentrique Durée de PAV cliniquement diagnostiquée; R contre AB: <05> <025> ou <80% de chute; R pour AB:> 10 101 101 jours sans AB vivants 1 mo Bouadma 2010 [20] France USI, multicentrique Infections bactériennes soupçonnées pendant l’USI restent sans AB> 24 h Initiation et durée; R contre AB: <05> <025; R pour AB: <05> 10 394 630i Mortalité toutes causes confondues 2 mois Premier auteur Année Pays, type d’essai Diagnostic clinique Type d’algorithme PCT Limites PCT utilisées pour recommander l’initiation et la durée [μg / L] No de Étude sur les patients atteints d’IRA Durée totale du suivi du critère principal Briel 2008 [9] Suisse Soins primaires multicentriques ARI supérieurs et inférieurs Initiation et durée; R contre AB: & lt; 025 & lt; 01; R pour AB:> 025> 05 458 458 Jours avec activités restreintes 1 mois Burkhardt 2010 [10] Allemagne Soins primaires, multicentriques ARI supérieurs et inférieurs Initiation; R contre AB: & lt; 025; R pour AB:> 025 550 571a Jours avec activités restreintes 1 mo Christ-Crain 2004 [11] Suisse ED, centre unique Lower ARI avec confirmation aux rayons X Initiation; R contre AB: & lt; 025 & lt; 01; R pour AB:> 025> 05 243 243 AB utilisation 2 semaines Christ-Crain 2006 [12] Suisse ED, service médical, centre unique CAP avec confirmation des rayons X Initiation et durée; R contre AB: & lt; 025 & lt; 01; R pour AB: & gt; 025 & gt; 05 302 302 AB utilisation 6 semaines Stolz 2007 [13] Suisse ED, service médical, centre unique BPCO exacerbée Initiation et durée; R contre AB: & lt; 025 & lt; 01; R pour AB: & gt; 025 & gt; 05 208 226b AB utilisation 2-3 semaines Kristoffersen 2009 [14] Danemark ED, service médical, multicentrique Infarctus inférieur sans confirmation des rayons X Initiation et durée; R contre AB: & lt; 025; R pour AB:> 025> 05 210 223c AB utilisation Hospital séjour Long 2009 [16] Chine ED, ambulatoire, centre unique CAP avec confirmation aux rayons X Initiation et durée; R contre AB: & lt; 025; R pour AB:> 025 127 AB utilisation 1 mo Schuetz 2009 [17] Suisse ED, service médical, multicentrique Infarctus inférieur avec confirmation des rayons X Initiation et durée; R contre AB: & lt; 025 & lt; 01; R pour AB:> 025> 05 1359 1381d AB utilisation 1 mo Long 2011 [15] Chine ED, ambulatoire, centre unique CAP avec confirmation des rayons X Initiation et durée; R contre AB: & lt; 025; R pour AB:> 025 156 172e AB utilisation 1 mois Nobre 2008 [18] Suisse Unité de soins intensifs, centre unique Sepsis sévère suspecté ou choc septique Durée; R contre AB: <05> <025> ou <80% de chute; R pour AB:> 05 & gt; 10 52 79f AB utilisation 1 mo Schroeder 2009 [21] Allemagne USI chirurgicale, centre unique Sepsis sévère après chirurgie abdominale Durée; R contre AB: & lt; 1 ou & gt; 65% drop over 3D 8 27g AB utilisation Hospital séjour Hochreiter 2009 [22] Allemagne USI chirurgicale, centre unique Infections bactériennes soupçonnées et> 1 critères SIRS Durée; R contre AB: & lt; 1 ou & gt; 65% drop over 3d 43 110h AB utilisation Séjour hospitalier Stolz 2010 [19] Suisse, Etats-Unis ICU, multicentrique Durée VAP cliniquement diagnostiquée; R contre AB: <05> <025> ou <80% de chute; R pour AB:> 10 101 101 jours sans AB vivants 1 mo Bouadma 2010 [20] France USI, multicentrique Infections bactériennes soupçonnées pendant l’USI restent sans AB> 24 h Initiation et durée; R contre AB: <05> <025; R pour AB:> 05> 10 394 630i Mortalité toutes causes 2 mois Abréviations: AB, antibiotique; ARI, infection respiratoire aiguë; PAC, pneumonie acquise dans la communauté; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; ED, service d’urgence; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; PCT, procalcitonine; R, recommandation pour ou contre les antibiotiques; SIRS, système de réponse inflammatoire systémique; VAP, pneumonie sous ventilation assistée Vingt et une exclusions de post-randomisation 2 retrait du consentement, 1 pour perte d’échantillon, 15 avec maladie auto-immune, inflammatoire ou systémique, 2 avec maladie hépatique avancée, 1 avec antécédent d’antibiotiquesb Dix-huit exclusions post-randomisation de BPCO selon les critères GOLD Treize exclusions de post-randomisation 3 pas de tests PCT, 6 critères d’inclusion non conformes, 4 retrait de consentement éclairé Vingt-deux exclusions post-randomisation suite au retrait de consente Seize exclusions post-randomisation 6 perdus de vue, 7 retrait Diagnostic final autre que CAPf Vingt-sept non pris en compte pour cette analyse en raison d’un diagnostic autre que ARIg Dix-neuf non pris en compte pour cette analyse en raison d’un diagnostic autre que ARIh Soixante-sept non pris en compte pour diagnostic en dehors d’ARIi Neuf exclusions post-randomisation retrait du consentement, 1 randomisé deux fois; 227 non pris en compte pour cette analyse en raison d’un diagnostic autre que ARIView Large Les paramètres secondaires étaient l’antibiothérapie, la durée des antibiotiques et l’exposition totale aux antibiotiques [nombre total de jours d’antibiotiques divisé par le nombre total de patients], durée d’hospitalisation des patients hospitalisés , durée du séjour en unité de soins intensifs pour les patients gravement malades, et nombre de jours avec des activités restreintes dans les 14 jours suivant la randomisation pour les patients en soins primaires

Analyses statistiques

Tous les patients ont été analysés dans le groupe d’étude auquel ils étaient randomisés. Pour les patients perdus de vue, nous avons supposé dans notre analyse principale qu’ils n’avaient pas eu d’événement. Pour le critère principal de mortalité, nous avons calculé les OR et Intervalles de confiance à 95% IC utilisant la régression logistique hiérarchique multivariée [25, 26] Outre la variable de groupe indiquant l’utilisation d’un algorithme PCT, nous avons inclus des facteurs pronostiques importants comme l’âge du patient et le diagnostic d’IRA comme effets fixes additionnels; Nous avons ajouté les modèles de régression linéaire et logistique correspondants pour les paramètres secondaires continus et binaires. Nous avons effectué des analyses de sensibilité préspécifiées basées sur les principaux indicateurs de qualité, à savoir: dissimulation d’allocation et évaluation des résultats en aveugle; Dans une analyse de sensibilité supplémentaire, nous avons utilisé une autre définition de l’échec thérapeutique, de l’hospitalisation [pour les patients en soins primaires], de la réhospitalisation [pour les patients hospitalisés Nous avons également effectué des analyses de sensibilité excluant les essais ayant une faible observance des algorithmes PCT (70% ou non), excluant tous les essais en unité de soins intensifs, et excluant seulement le plus grand essai de soins intensifs en raison de Faible adhérence [20] Afin d’étudier la cohérence des résultats en termes de sévérité de la maladie, nous avons effectué des analyses prédéfinies stratifiées par contexte clinique et diagnostic d’IRA et formellement testées pour les effets potentiels des sous-groupes en ajoutant le contexte clinique et le diagnostic d’IRA. se tourner vers le modèle de régression avec le terme d’interaction correspondant avec le groupe PCT comme fixe effets Nous avons réalisé des méta-analyses avec des données agrégées d’essais inclus pour étudier l’incohérence et l’hétérogénéité des effets au moyen de I2 et du test Cochran Q [27] Nous avons utilisé Stata version 92 et SAS version 91 pour les analyses statistiques

RÉSULTATS

Nous avons identifié 14 essais terminés avec un total de 4551 patients qui répondaient aux critères d’inclusion. Figure 1 Quatre des essais de l’unité de soins intensifs [18, 20-22] incluaient des patients atteints de septicémie non liée à l’IRA; Ces patients n = 340 n’ont pas été pris en compte pour cette analyse. Les patients soupçonnés initialement d’IRA et d’autres diagnostics finaux ont été inclus dans l’analyse globale. Notre population en intention de traiter était donc de 4211 patients avec randomisation. le sujet avec l’achèvement prévu entre 2012 et 2014

Les 14 essais en cours comprennent 5 en pédiatrie, 2 sur les patients atteints de pneumonie communautaire, 1 sur les patients victimes d’AVC, 1 sur les patients neutropéniques et 5 sur les patients en soins intensifs. Abréviations: AB, antibiotiques; PCT, procalcitonine; RCT, essai contrôlé randomiséFigure 1View largeTélécharger slideTrial flow Les 14 essais en cours comprennent 5 en pédiatrie, 2 sur des patients atteints de pneumonie communautaire, 1 sur des patients victimes d’AVC, 1 sur des neutropéniques et 5 sur des patients en soins intensifs. Abréviations: ABs antibiotiques PCT, procalcitonine; ECR, essai contrôlé randomiséCaractéristiques des essais individuels sont présentés dans le tableau 1 La plupart des essais ont eu un suivi de 1 mois, avec 2 essais évaluant les résultats après 14-21 jours et 3 essais suivant les patients jusqu’à la sortie de l’hôpital seulement. Les algorithmes PCT utilisés dans les différents essais étaient de conception similaire et recommandaient l’initiation et / ou la poursuite d’une antibiothérapie basée sur des seuils de PCT similaires. Tableau 1 Cependant, il y avait des différences: certains essais en soins primaires [10] et ED [11] n’utilisaient qu’une seule mesure PCT à l’admission pour guider l’initiation des antibiotiques, alors que les autres essais principalement chez les patients hospitalisés avec infections sévères utilisaient des mesures répétées pour guider la durée du traitement L’adhésion aux algorithmes était variable, allant de 47% à 91% Tableau 2 En termes de qualité méthodologique des essais inclus, il y avait Étaient 6 essais avec allocation cachée et 5 essais avec évaluation aveugle des résultats Tous les essais ont réalisé un suivi complet ou quasi-complet de la mortalité Aucun des essais n’a aveuglé les patients ou les soignants à l’attribution de groupe

Tableau 2 Qualité méthodologique des essais inclus Premier auteur Année Allocation Dissimulation aveugle Résultat Evaluation Suivi de la mortalité Adhérence à PCT Algorithme dans le groupe PCT Briel 2008 [9] Oui randomisation centrale, par téléphone Oui 454/458 99% 85% Adhésion Burkhardt 2010 [10 ] Oui randomisation centrale, par fax Oui 546/550 99% 87% adhésion Christ-Crain 2004 [11] Pas de randomisation hebdomadaire Non 230/243 95% 83% adhésion Christ-Crain 2006 [12] Pas d’enveloppes Non 300/302 99% 87% adhérence Stolz 2007 [13] Pas d’enveloppes Oui 208/208 100% Non rapporté Kristoffersen 2009 [14] Oui randomisation centrale, basée sur le Web Non 210/210 100% jusqu’à la décharge 59% adhérence Long 2009 [16] Pas impair et même numéro d’identification du patient No 127/127 100% Non rapporté Schuetz 2009 [17] Oui randomisation centrale, sur le Web Oui 1358/1359 100% 91% observance Long 2011 [15] Pas de numéro d’identification pair et impair No 156/156 100% Non rapporté Nobre 2008 [18] Oui séquentiellement numéroté, opaque , enveloppes scellées N ° 52/52 100% 81% adhérence Schroeder 2009 [21] Pas de dessin non concordé des lots n ° 8/8 100% jusqu’à la sortie Non communiqué Hochreiter 2009 [22] Pas de dessin non concordé des lots n ° 43/43 100% jusqu’à la sortie Non rapporté Stolz 2010 [19] Pas d’enveloppes Non 101/101 100% Non rapporté Bouadma 2010 [20] Oui randomisation centrale, sur le Web Oui 393/394 100% 47% d’adhérence Premier auteur Année Allocation Dissimulation Aveugle Résultat Evaluation Suivi de Mortalité Adhérence à l’algorithme PCT dans le groupe PCT Briel 2008 [9] Oui randomisation centrale, par téléphone Oui 454/458 99% 85% adhérence Burkhardt 2010 [10] Oui randomisation centrale, par fax Oui 546/550 99% 87% adhésion Christ- Crain 2004 [11] Pas de randomisation hebdomadaire Non 230/243 95% 83% adhérence Christ-Crain 2006 [12] Pas d’enveloppes Non 300/302 99% 87% adhérence Stolz 2007 [13] Pas d’enveloppes Oui 208/208 100% Non rapporté Kristoffersen 2009 [14] Oui randomisation centrale, basée sur le Web n ° 210 / 210 100% jusqu’à la décharge 59% d’adhérence Long 2009 [16] Pas de numéros d’identification impairs et pairs N ° 127/127 100% Non rapporté Schuetz 2009 [17] Oui randomisation centrale, basée sur le Web Oui 1358/1359 100% 91% adhérence Long 2011 [15] Aucun numéro de patient impaire et pair N ° 156/156 100% Non rapporté Nobre 2008 [18] Oui Enveloppes numérotées, opaques et scellées Non 52/52 100% 81% Adhésion Schroeder 2009 [21] Pas de dessin non concordant de Lots n ° 8/8 100% jusqu’à la sortie Non communiqué Hochreiter 2009 [22] Pas de dessin non concis des lots n ° 43/43 100% jusqu’à la sortie Non communiqué Stolz 2010 [19] Pas d’enveloppes Non 101/101 100% Non communiqué Bouadma 2010 [20 ] Oui centralisation aléatoire, sur le Web Oui 393/394 100% 47% Adhésion Abréviations: ID, identification; Tableau 3 La plupart des patients ont été recrutés dans le cadre de l’urgence, et la pneumonie nosocomiale a été le diagnostic le plus fréquent d’IRA, se produisant dans près de 50% des cas. Les concentrations de PCT à l’admission étaient les plus élevées chez les patients en soins intensifs et les plus faibles chez les patients en soins primaires. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans les taux de PCT entre les groupes PCT et témoins et P & gt; 05 pour toutes les comparaisons

Tableau 3 Caractéristiques de la ligne de base des patients inclus Paramètre PCT Groupe n = 2085 Groupe témoin n = 2126 Démographie Âge en années, moyenne SD 594 201 601 194 Hommes, Non% 1152 553 1130 532 Milieu clinique, No% Soins primaires 507 243 501 236 Service des urgences 1291 619 1314 618 ICU 287 138 311 146 Diagnostic principal Total ARI supérieur, Non% 282 135 267 126 Rhume commun 149 72 156 73 Rhino-sinusite, otite 72 35 65 31 Pharyngite, amygdalite 61 29 46 22 Total ARI inférieur, Non% 1752 861 1815 872 Pneumonie extra-hospitalière 999 479 1028 484 Pneumonie nosocomiale 31 15 48 23 Pneumonie associée à un ventilateur 126 6 116 55 Bronchite aiguë 249 119 282 133 Exacerbation de la MPOC 288 138 296 139 Exacerbation de l’asthme 20 10 10 05 Infarctus aigu non précisé 39 19 35 17 Autre diagnostic final, Non% 51 25 44 21 Procalcitonine en μg / L, moyenne, SD médiane; IQR Globalement 27, 02 131; 01-08 23, 02 93; 01-08 Soins primaires 01, 01 09; 005-01 02, 01 18; 005-01 Service des urgences 24, 03 107; 01-09 25, 03 100; 01-09 Unité de soins intensifs 93, 14 264; 04-58 64, 12 93; 03-47 Paramètre PCT Groupe n = 2085 Groupe témoin n = 2126 Démographie Âge en années, moyenne SD 594 201 601 194 Hommes, Non% 1152 553 1130 532 Milieu clinique, No% Soins primaires 507 243 501 236 Service des urgences 1291 619 1314 618 ICU 287 138 311 146 Diagnostic primaire Total ARI supérieur, Non% 282 135 267 126 Rhume commun 149 72 156 73 Rhino-sinusite, otite 72 35 65 31 Pharyngite, amygdalite 61 29 46 22 Total ARI inférieur, Non% 1752 861 1815 872 Communauté pneumonie acquise 999 479 1028 484 Pneumonie extra-hospitalière 31 15 48 23 Pneumopathie associée au ventilateur 126 6 116 55 Bronchite aiguë 249 119 282 133 Exacerbation de la MPOC 288 138 296 139 Exacerbation de l’asthme 20 10 10 05 ARI inférieur non spécifié 39 19 35 17 Autre diagnostic final, n °% 51 25 44 21 Procalcitonine en μg / L, moyenne, SD médiane; IQR Globalement 27, 02 131; 01-08 23, 02 93; 01-08 Soins primaires 01, 01 09; 005-01 02, 01 18; 005-01 Service des urgences 24, 03 107; 01-09 25, 03 100; 01-09 Unité de soins intensifs 93, 14 264; 04-58 64, 12 93; 03-47 Abréviations: ARI, infection respiratoire aiguë; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; IQR, intervalle interquartile; PCT, procalcitonine; SD, écart-typeView Large

Critères principaux

Dans l’ensemble, il n’y avait pas de différence de mortalité chez les patients du groupe PCT par rapport aux patients du groupe témoin 57% vs 63%; OR ajusté, 094; IC à 95%, 71-123; Tableau 4: Cohérence entre les paramètres cliniques et les diagnostics d’IRA, voir les courbes de Kaplan-Meier dans l’annexe 2 supplémentaire. Nous avons trouvé un risque significativement plus faible d’échec thérapeutique chez les patients traités par PCT comparé aux patients témoins 191% vs 219%; OR ajusté, 082; IC à 95%, 71-97 Des différences statistiquement significatives dans l’échec du traitement ont également été observées chez les patients atteints de dysfonction érectile et les patients atteints de CAP Tableau 4, partie inférieure Un résultat similaire, quoique statistiquement non significatif, a été trouvé en restreignant la définition de l’échec thérapeutique. admission, hospitalisation ou réhospitalisation 91% vs 108%; OR ajusté, 082; IC à 95%, 67-101 Ces résultats se sont révélés robustes dans diverses analyses de sensibilité. Nous n’avons trouvé aucune preuve d’hétérogénéité ou de modification des effets dans les milieux cliniques ou les diagnostics d’IRA. Annexes supplémentaires 3 et 4

Tableau 4 Critères de jugement cliniques globaux et stratifiés par le diagnostic d’infection respiratoire aiguë et de groupe PCT Groupe de contrôle ajusté OR 95% CIa P Valeur Globalement n = 2085 n = 2126 … … Mortalité, Non% 118 57 134 63 094 71-123 75 Échec du traitement, Non % b 398 191 466 219 082 71-97 02 Fixation Spécifique Soins primaires n = 507 n = 501 Mortalité, Non% 0 0 1 02 … … Échec du traitement, Non% c 159 314 164 327 095 73-124 69 Jours avec activités restreintes , médiane IQR 9 6-14 9 5-14 005 -46 à 56d 85 Service d’urgence n = 1291 n = 1314 Mortalité, Non% 61 47 59 45 103 7-15 90 Admissibilité à la mortalité ou à l’USI, non% 126 98 147 112 083 64-108 16 Échec du traitement, Non% e 182 141 228 174 076 61-95 01 Durée de l’hospitalisation, IQRf médian 8 4-13 8 4-13 -042 -12 à 35d 28 Unité de soins intensifs n = 287 n = 311 Mortalité, No% 57 199 74 238 084 54 131 44 Durée du séjour à l’unité de soins intensifs, IQR médian 12 6-23 12 6-22 101 -126 à 328d 39 Durée du séjour à l’hôpital, médiane IQR 21 11-38 24 14-38 -136 -45 à 177d 39 Maladie spécifique ARI supérieure n = 282 n = 267 Mortalité, Non% 0 0 1 04 … … Échec du traitement, Non% c 93 330 92 345 095 73-124 69 Pneumonie extra-hospitalière n = 999 n = 1028 Mortalité, Non% 92 92 111 108 089 64 -123 47 Échec du traitement, Non% b 190 190 240 234 077 62-96 02 Pneumonie associée à un ventilateur n = 126 n = 116 Mortalité, Non% 8 63 12 103 069 25-194 49 Échec du traitement, Non% b 8 63 12 103 069 25-194 49 Bronchite aiguë n = 249 n = 282 Mortalité, Non% 0 0 2 08 … … Échec du traitement, Non% b 51 205 54 192 109 70-170 71 Exacerbation de la BPCO n = 288 n = 296 Mortalité, Non% 9 31 8 27 115 43-309 77 Échec du traitement , Non% b 35 137 45 152 075 46-122 25 PCT Groupe témoin Groupe ajusté OU 95% CIa P Valeur Total n = 2085 n = 2126 … … Mortalité, Non% 118 57 134 63 094 71-123 75 Échec du traitement, Non % b 398 191 466 219 082 71-97 02 Fixation Spécifique Soins primaires n = 507 n = 501 Mortalité, Non% 0 0 1 02 … … Échec du traitement, Non% c 159 314 164 327 095 73-124 69 Jours avec activités restreintes , médiane IQR 9 6-14 9 5-14 005 -46 à 56d 85 Service d’urgence n = 1291 n = 1314 Mortalité, Non% 61 47 59 45 103 7-15 90 Admissibilité à la mortalité ou à l’USI, non% 126 98 147 112 083 64-108 16 Échec du traitement, Non% e 182 141 228 174 076 61-95 01 Durée de l’hospitalisation, IQRf médian 8 4-13 8 4-13 -042 -12 à 35d 28 Unité de soins intensifs n = 287 n = 311 Mortalité, No% 57 199 74 238 084 54-131 44 Durée du séjour à l’unité de soins intensifs, IQR médian 12 6-23 12 6-22 101 -126 à 328d 39 Durée de l’hospitalisation, médiane IQR 21 11-38 24 14-38 -136 -45 à 177d 39 Spécifique à la maladie ARI supérieur n = 282 n = 267 Mortalité, Non% 0 0 1 04 … … Échec du traitement, Non% c 93 330 92 345 095 73-124 69 Pneumonie d’origine communautaire n = 999 n = 1028 Mortalité, Non% 92 92 111 108 089 64-123 47 Échec du traitement, Non% b 190 190 240 234 077 62-96 02 Pneumonie associée à un ventilateur n = 126 n = 116 Mortalité, Non% 8 63 12 103 069 25-194 49 Échec du traitement, Non% b 8 63 12 103 069 25-194 49 Bronchite aiguë n = 249 n = 282 Mortalité, Non% 0 0 2 08 … … Échec du traitement, Non% b 51 205 54 192 109 70-170 71 Exacerbation de la MPOC n = 288 n = 296 Mortalité, Non% 9 31 8 27 115 43-309 77 Échec du traitement, Non% b 35 137 45 152 075 46-122 25 Abréviations: AR I, infection respiratoire aiguë; CI, intervalle de confiance; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; IQR, intervalle interquartile; OU, odds ratio; PCT, procalcitonina Régression hiérarchique multivariable avec résultat d’intérêt comme variable dépendante; Le groupe PCT, l’âge et le diagnostic d’IRA en tant que variables indépendantes; Les effets du traitement ont été définis en fonction du contexte clinique: décès liés aux soins primaires, hospitalisation, complications liées à l’IRA, infection récidivante ou aggravée, gêne à 30 jours, mortalité aux urgences, admission à l’unité de soins intensifs, réhospitalisation, complications, aggravation de l’infection dans les 30 jours, mortalité de toutes les causes de l’unité de soins intensifs dans les 30 joursc L’échec du traitement a été défini comme décès, hospitalisation, complications spécifiques aux infections respiratoires aiguës, infection récidivante ou aggravante, et inconfort à 30 joursd Différence ajustée en jours de régression linéaire hiérarchique avec PCT L’échec du traitement est défini comme la mortalité, l’admission en réanimation, la réhospitalisation, les complications, l’infection récidivante ou l’aggravation de l’infection dans les 30 jours. Deux essais centrés sur les patients ambulatoires ont été exclus de cette analyse [15, 16] Voir grand

Critères secondaires

Les patients guidés par PCT ont eu une plus faible exposition aux antibiotiques dans l’ensemble de la différence ajustée en jours, -347; IC à 95%, -378 à -317 dans tous les contextes cliniques et dans tous les diagnostics d’IRA Figure 2; Tableau 5 Dans le contexte des soins primaires, cette situation était principalement attribuable à la baisse des taux de prescription initiale ajustée OR, 010; IC à 95%, 07-14; P & lt; 0001 pour l’interaction entre les établissements de soins primaires et le groupe PCT sur les prescriptions d’antibiotiques De même, une plus faible exposition aux antibiotiques due à des taux de prescription plus bas a été trouvée dans certaines infections, telles que l’AJI ajusté supérieur, 014; IC à 95%, 09-22; P pour l’interaction = 006 et bronchite aiguë ajustée OR, 015; IC à 95%, 10-23; P pour l’interaction = 001 La durée plus courte de l’antibiothérapie a également contribué à cet effet chez les patients admis à la différence ajustée à la DE en jours -370; IC à 95%, -409 à -331; P pour l’interaction = 005 et le réglage de l’ICU ajusté la différence en jours, -317; IC à 95%, -428 à -206; P pour l’interaction = 007 et chez ceux avec une différence de CAP ajustée en jours, -334; IC à 95%, -379 à -288; P pour l’interaction & lt; 0001 et pneumonie associée au ventilateur VAP; différence ajustée en jours -223; IC à 95%, -406 à -39; P pour l’interaction = 01

939 73 1151 88 034 28-43 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 7 4-10 10 7-12 -37 -409 à -331 & lt; 0001 Exposition totale des antibiotiques en jours, médiane IQRb 5 0-8 9 5-12 -296 -338 à -254 & lt; 0001 Unité de soins intensifs n = 287 n = 311 Initiation des antibiotiques, Non% 286 100 311 100 … … Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 8 5-15 12 8- 18 -317 -428 à -206 & lt; 0001 Exposition totale des antibiotiques en jours, médiane IQRb 8 5-15 12 8-18 -321 -432 à -210 & lt; 0001 ARI supérieure spécifique à la maladie n = 282 n = 267 Initiation de antibiotiques, No% 43 15 129 48 014 09-22 & 0001 Durée des antibiotiques en jours, IQRa médian 7 5-8 7 6-7 -116 -208 à -24 01 Exposition totale aux antibiotiques en jours, médiane IQRb 0 0 -0 0-7 -264 -316 à -211 & lt; 0001 Pneumonie extra-hospitalière n = 999 n = 1028 Initiation des antibiotiques, No% 898 90 1019 99 007 03-14 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 7 5-10 10 8-14 -334 -379 à -288 & lt; 0001 Exposition totale aux antibiotiques en jours , médiane IQRb 6 4-10 10 8-14 -398 -444 à -352 & lt; 0001 Pneumonie associée à un ventilateur n = 126 n = 116 Initiation aux antibiotiques, Non% 125 99 116 100 … … Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 11 6-17 14 9-195 -223 -406 à -39 02 Exposition totale aux antibiotiques en jours, IQRb médian 11 6-17 14 9-195 -234 -418 à -50 01 Bronchite aiguë n = 249 n = 282 Initiation des antibiotiques, Non% 61 24 185 66 015 10-23 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 7 4-9 7 5-8 -038 -121 à 46 38 Exposition totale des antibiotiques en jours, médiane IQRb 0 0-0 5 0-7 -306 -369 à -243 & lt; 0001 Exacerbation o f COPD n = 288 n = 296 Initiation des antibiotiques, No% 137 48 216 73 032 23-46 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 6 3-9 8 6-10 -158 -233 à -82 & lt; 0001 Exposition totale des antibiotiques en jours, médiane IQRb 0 0-6 7 0-10 -303 -376 à -230 & lt; 0001 Paramètre PCT Groupe Groupe de contrôle Ajusté OU ou Différence 95% Ccc P Valeur Globalement n = 2085 n = 2126 Initiation d’antibiotiques, No% 1341 64 1778 84 024 20-29 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 7 4-10 10 7-13 -275 -312 à -239 & lt; 0001 Exposition totale des antibiotiques en jours, médiane IQRb 4 0-8 8 5-12 -347 -378 à -317 & lt; 0001 Réglage spécifique Soins primaires n = 507 n = 501 Initiation des antibiotiques, Non% a 116 23 316 63 010 07-14 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQR 7 5-8 7 6-8 -06 -117 à -03 04 Total des expositions nombre d’antibiotiques en jours, médiane IQRb 0 0-0 6 0-7 -306 -348 à -265 & lt; 0001 Département des urgences n = 1291 n = 1314 Initiation des antibiotiques, No% 939 73 1151 88 034 28-43 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 7 4-10 10 7-12 -37 -409 à -331 & lt0001 Exposition totale des antibiotiques en jours, médiane IQRb 5 0-8 9 5-12 -296 -338 à – 254 & lt; 0001 Unité de soins intensifs n = 287 n = 311 Initiation des antibiotiques, Non% 286 100 311 100 … … Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 8 5-15 12 8-18 -317 -428 à -206 & lt; 0001 Exposition totale aux antibiotiques en jours, médiane IQRb 8 5-15 12 8-18 -321 -432 à -210 & lt; 0001 Maladie spécifique ARI supérieure n = 282 n = 267 Initiation aux antibiotiques, Non% 43 15 129 48 014 09 -22 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 7 5-8 7 6-7 – 116 -208 à -24 01 Exposition totale aux antibiotiques en jours, médiane IQRb 0 0-0 0 0-7 -264 -316 à -211 & lt; 0001 Pneumonie extra-hospitalière n = 999 n = 1028 Initiation aux antibiotiques, No% 898 90 1019 99 007 03-14 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 7 5-10 10 8-14 -334 -379 à -288 & lt; 0001 Exposition totale des antibiotiques en jours, médiane IQRb 6 4-10 10 8-14 -398 -444 à -352 & lt; 0001 Pneumonie associée à un ventilateur n = 126 n = 116 Initiation aux antibiotiques, Non% 125 99 116 100 … … Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 11 6-17 14 9 -195 -223 -406 à -39 02 Exposition totale aux antibiotiques en jours, médiane IQRb 11 6-17 14 9-195 -234 -418 à -50 01 Bronchite aiguë n = 249 n = 282 Initiation aux antibiotiques, Non% 61 24 185 66 015 10-23 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, IQRa médian 7 4-9 7 5-8 -038 -121 à 46 38 Exposition totale aux antibiotiques en jours, médiane IQRb 0 0-0 5 0-7 -306 -369 à -243 & lt; 0001 Exacerbation de MPOC n = 288 n = 296 Initiation des antibiotiques, No% 137 48 216 73 032 23-46 & lt; 0001 Durée des antibiotiques en jours, médiane IQRa 6 3-9 8 6-10 -158 -233 à -82 & lt; 0001 Exposition totale aux antibiotiques en jours, médiane IQRb 0 0-6 7 0-10 -303 -376 à -230 & lt; 0001 Abréviations: ARI, infection respiratoire aiguë; CI, intervalle de confiance; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; IQR, intervalle interquartile; OU, odds ratio; PCT, procalcitonina Nombre total de jours d’antibiothérapie chez les patients chez lesquels des antibiotiques ont été initiés b Nombre total de jours d’antibiothérapie chez tous les patients randomisésc Modèle hiérarchique multivariable ajusté en fonction de l’âge et du diagnostic et essai en tant qu’effet aléatoire

Figure 2Voir grand Diapositive de téléchargementAntibiotique chez tous les patients n = 4221; A, patients en soins primaires n = 1008; B, patients du service d’urgence n = 2605; C, patients en soins intensifs n = 598; D, patients avec infections aiguës des voies respiratoires supérieures n = 549; E, les patients atteints de pneumonie acquise dans la communauté n = 2027; F, patients avec pneumonie sous ventilation assistée n = 242; G, les patients atteints de bronchite n = 531; H, et les patients atteints d’une exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique n = 584; Figure 2Voir grand Diapositive de téléchargementUtilisation antibiotique chez tous les patients n = 4221; A, patients en soins primaires n = 1008; B, patients du service d’urgence n = 2605; C, patients en soins intensifs n = 598; D, patients avec infections aiguës des voies respiratoires supérieures n = 549; E, les patients atteints de pneumonie acquise dans la communauté n = 2027; F, patients avec pneumonie sous ventilation assistée n = 242; G, les patients atteints de bronchite n = 531; H, et les patients atteints d’une exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique n = 584; Chez les patients en soins primaires, nous n’avons trouvé aucune différence significative dans les taux d’échec du traitement et les jours avec des activités restreintes après 14 jours entre les groupes Tableau 4 Chez les patients atteints de DE, le risque d’échec thérapeutique était significativement réduit. 076; IC à 95%, 61-95 Il n’y avait pas de différence dans la durée du séjour pour les patients ED et ICU

DISCUSSION

d le risque des patients Dans les essais inclus avec des patients à faible risque d’infections bactériennes sévères, par exemple, les patients recevant des soins primaires, un algorithme PCT a été utilisé pour déterminer si des antibiotiques devaient être initiés du tout; Dans les essais avec des patients à plus haut risque des USI ou ED, le PCT était principalement utilisé pour déterminer quand le traitement pouvait être interrompu en toute sécurité. [8] Fait important, tous les essais incluaient le PCT dans les algorithmes cliniques et les médecins pouvaient s’écarter de l’algorithme PCT. Bien que les réductions de l’exposition aux antibiotiques malgré cette faible adhérence soient impressionnantes, des inquiétudes sur la sécurité peuvent survenir. Les cliniciens conviennent généralement que les décisions cliniques importantes, telles que l’initiation et la poursuite de l’antibiothérapie, ne doivent pas être basées sur un critère de diagnostic unique seulement; PCT devrait compléter mais non remplacer la prise de décision clinique [31] En conséquence, les protocoles PCT précisaient des « critères de dépassement » selon lesquels l’algorithme PCT pouvait être contourné, par exemple si les critères cliniques suggéraient une situation à haut risque [8] Les études post-études ont été publiées [32, 33] afin de mieux comprendre les effets et les défis des protocoles PCT dans la pratique clinique, où l’adhésion et la confiance seront cruciales. facteurs de succès de cette stratégieLes précédentes méta-analyses d’ECR examinant l’effet des algorithmes PCT sur l’utilisation des antibiotiques ont porté sur le contexte de soins critiques [34-36], les patients suspects d’infections bactériennes [37] et les patients atteints de sepsis et de troubles respiratoires. infections [38] Cependant, ces méta-analyses ont utilisé des données agrégées et n’ont pas été en mesure d’étudier les effets de la PCT sur différents diagnostics d’IRA et sur les résultats autres que la mortalité Les forces de cette méta-analyse basée sur les données individuelles des patients de 14 essais éligibles comprennent un protocole d’étude explicite, une recherche exhaustive pour retrouver tous les essais pertinents, un réseau permettant l’inclusion des données individuelles des patients les définitions des résultats à travers les essais, la possibilité de mener des analyses de sous-groupes et de sensibilité appropriées, et des analyses basées sur le principe de l’intention de traiter, dépassant ainsi les limites des méta-analyses précédentes avec des données agrégées. Dans notre analyse groupée, nous ne pouvons pas exclure une augmentation du risque absolu cliniquement significative de 4% pour les patients en USI avec une guidance PCT. En outre, l’adhésion à l’algorithme PCT dans le plus grand essai ICU [20] était relativement faible. une incertitude encore plus grande quant à la sécurité de l’utilisation du PCT chez les patients en soins intensifs. g Essais enregistrés dans la base de données des essais cliniques Cinq essais en cours se concentrent sur le PCT comme guide pour arrêter les antibiotiques chez les patients en USI atteints de septicémie, et 2 d’entre eux recrutent un grand nombre de patients> 1000 patients chacun. Cependant, si l’on voulait exclure, par exemple, une augmentation relative de 10% ou 23% de la mortalité absolue chez les patients en soins intensifs, un total de 5735 patients randomisés serait nécessaire dans chaque groupe en supposant une mortalité Nous avons limité notre analyse aux patients adultes atteints d’IRA qui étaient pour la plupart immunocompétents, limitant ainsi la généralisation à d’autres populations. Les précédents ECR ont montré que Le guidage PCT réduit également l’exposition aux antibiotiques dans une population de sepsis néonatals et chez les enfants atteints de pneumonie [39, 40], mais pas chez les enfants atteints de fièvre sans source [41] Nous avons trouvé 7 ECR pédiatriques en cours Les essais PCT ont surtout été menés dans le contexte européen, avec 2 essais en provenance de Chine [15, 16] et 1 essai multinational incluant des sites américains [19]. En conclusion, l’utilisation du PCT pour guider l’initiation et la durée du traitement antibiotique chez les patients atteints d’IRA n’était pas associée à des taux de mortalité plus élevés ou à un échec du traitement, mais l’utilisation du PCT a significativement Réduire la consommation d’antibiotiques dans différents contextes cliniques et diagnostics ARI L’incertitude restante concernant la mortalité et les taux d’adhérence partiellement faibles aux protocoles chez les patients en réanimation nécessite d’autres essais, en particulier dans les soins intensifs, avant que les algorithmes PCT puissent être considérés comme sûrs. L’utilisation du PCT intégré dans les algorithmes cliniques a le potentiel d’améliorer la gestion des antibiotiques. f patients ARI et a des implications cliniques et de santé publique importantes pour réduire l’exposition aux antibiotiques et le risque associé de résistance aux antibiotiques

Remarques

Remerciements Nous remercions l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) de Paris pour sa contribution aux questions Nous remercions Qing Wang, PhD Institut d’épidémiologie clinique et de biostatistique de Bâle, Hôpital universitaire de Bâle, Suisse, pour son aide traduction d’un article publié en chinois Nous remercions le Dr Jeffrey Greenwald, Mass General Hospital, Boston, Massachusetts, pour ses discussions scientifiquesDisclaimers Aucune de ces personnes n’a reçu de compensation pour leur aide dans cette étude PS et MB ont eu un accès complet à toutes les données étudier et prendre la responsabilité de l’intégrité des données et l’exactitude de l’analyse des données PS, MB, HCB et BM conçu de l’étude et a écrit le protocole initial M CC, DSLB, MW, CET, JC, FT, KBB, LW , OB, TW, SS, VN et MT sont des investigateurs sur des essais inclus ou étaient en charge des analyses statistiques; ils ont examiné le protocole, fourni des données de leurs essais respectifs, et résolu les questions sur leurs données d’essai NB est un bibliothécaire de recherche expérimenté dans la conception de stratégies de recherche sensibles PS et MB ont effectué les analyses statistiques et rédigé le manuscrit. manuscrit et approuvé la version finale PS, MB, HCB et BM ont supervisé l’étude et agissent en tant que garants. Soutien financier Cette étude a été soutenue par des subventions de recherche sans restriction de BRAHMS / Thermo Fisher Scientific; la Fondation Gottfried et Julia Bangerter-Rhyner; la Fondation suisse pour les subventions en biologie et médecine SSMBS, PASMP3-127684 / 1; et Santésuisse pour couvrir le temps de travail lié à cette étude Les sponsors n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte des données, l’analyse des données, l’interprétation des données ou la rédaction du rapport. , à savoir la collecte, la gestion, l’analyse et l’interprétation des données; et préparation, décision de soumettre, d’examen ou d’approbation du manuscrit PS, M CC et BM ont reçu le soutien de BRAHMS et de bioMérieux pour assister à des réunions et remplir des allocutions BM a été consultant et a reçu un soutien à la recherche pour cette étude, DS, OB et MT ont reçu un soutien de recherche de BRAHMS TW et SS ont reçu des frais de conférence et un soutien à la recherche de BRAHMS CE L a reçu des frais de conférence de Brahms et Merck Sharp & amp; Dohme-Chibret J C a reçu des honoraires de consultation et de conférence de Pfizer, Brahms, Wyeth, Johnson & amp; Johnson, Nektar-Bayer et Arpida M W ont reçu des honoraires de consultation et de conférences de la part de Merck Sharp & amp; Dohme-Chibret, Janssen-Cilag, Gilead et Astellas FT ont reçu des subventions de recherche d’Abbott, Astra-Zeneca, Pfizer et Schering Plough. Tous les autres auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit potentiel. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêts. les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués

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