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À la recherche d’étiologies d’encéphalite: Défis diagnostiques dans le projet de l’encéphalite de Californie, –

Le projet californien sur l’encéphalite a été lancé en juin pour identifier les causes et caractériser les caractéristiques cliniques et épidémiologiques de l’encéphalite en Californie. Des tests pour les agents, y compris les herpèsvirus, entérovirus, arbovirus, Bartonella, Chlamydia et Mycoplasma pneumoniae, ont été réalisés au Viral. et Rickettsial Disease Laboratory Richmond, Californie Les données épidémiologiques et cliniques collectées pour chaque cas ont guidé d’autres tests De juin à décembre, des patients répondant à notre définition d’encéphalite ont été inclus. Un agent viral confirmé ou probable d’encéphalite a été trouvé dans les cas%, et un agent parasitaire a été trouvé dans les cas% Une étiologie possible a été identifiée dans les cas% Une étiologie non infectieuse a été identifiée dans les cas%, et une infection nonencéphalite a été identifiée en% Malgré des tests et évaluations approfondis, l’étiologie des cas % est resté inexpliqué

L’encéphalite est un syndrome neurologique sévère qui peut être causé par une grande variété d’organismes infectieux, y compris les virus, bactéries, champignons et parasites. Les causes virales de l’encéphalite comprennent les herpèsvirus, les arbovirus, la rage et les entérovirus [Borrelia burgdorferi et Rickettsia , et Mycoplasma pneumoniae a récemment été suggéré de causer un nombre important de cas d’encéphalite Des agents fongiques, tels que Coccidioides immitis et Histoplasma capsulatum, doivent également être pris en compte dans le diagnostic différentiel de la maladie du SNC Amebae. La méningo-encéphalite amibienne primaire et l’encéphalite granulomateuse et les helminthes peuvent aussi infecter le SNC Un certain nombre d’entités non infectieuses, y compris les maladies auto-immunes et les maladies cardiovasculaires et néoplasiques, peuvent aussi causer une maladie indiscernable de l’encéphalite infectieuse . de l’encéphalite% -%, cependant, l’étiologie y reste inconnu Dans une étude récente sur les décès inexpliqués et les maladies graves, l’encéphalite représentait une part importante des cas parce que de meilleurs tests diagnostiques sont maintenant disponibles pour identifier la cause de l’encéphalite. , nous avons étudié prospectivement les cas d’encéphalite Nous décrivons les résultats des premières années de cette étude Les résultats démontrent la difficulté persistante à identifier la cause de l’encéphalite et à fournir de nouvelles informations sur les schémas cliniques et épidémiologiques associés à cette maladie.

Patients, matériaux et méthodes

Recherche de cas et inscription

Les médecins en Californie ont été informés de l’étude par des présentations à des réunions cliniques dans des hôpitaux sélectionnés, des envois aux médecins des maladies infectieuses et des services de santé locaux. Les patients ont été référés à l’étude par des médecins s’ils étaient immunocompétents. Les cas d’encéphalite ont été définis comme une encéphalopathie déprimée ou un état de conscience altéré durant une période prolongée, une léthargie ou un changement de personnalité nécessitant une hospitalisation avec l’un des symptômes suivants: fièvre, crise, foyer. Le médecin traitant a rempli une fiche de cas qui comprenait des données démographiques, d’exposition, de voyage, cliniques et de laboratoire. Des échantillons de sérum LCR et de phase aiguë et de phase convalescente ont été soumis à des tests de diagnostic. Des prélèvements de la gorge et du rectum ont également été recommandés. Si une biopsie ou une autopsie du cerveau a été effectuée, des échantillons de tissu cérébral ont également été demandés au personnel du VRDL du Viral and Rickettsial Disease Laboratory; Le Département des services de santé de Californie, Richmond, a fréquemment contacté le médecin pendant les premières semaines d’hospitalisation du patient pour obtenir des informations actualisées sur l’état clinique du patient et les expositions pertinentes, pour relayer les résultats des tests diagnostiques effectués au VRDL et pour demander une confirmation. échantillon de sérum en phase de convalescence

Etudes de laboratoire

Une batterie de tests de base pour les causes potentielles d’encéphalite durant la saison grippale (octobre-mars) a été réalisée sur des échantillons prélevés sur chaque patient. Des tests supplémentaires ont été effectués sur la base de l’exposition ou des antécédents de voyage, des informations cliniques et des tableaux de spécimens. et

Tableau View largeDownload slideRésultats des tests de routine des patients atteints d’encéphalite qui ont été référés au California Encephalitis ProjectTable View largeTélécharger slideRésultats des tests de routine des patients atteints d’encéphalite qui ont été référés au projet California Encephalitis

Tableau View largeDownload slideRésultats des tests sélectifs pour les patients atteints d’encéphalite qui ont été référés au California Encephalitis ProjectTable View largeTélécharger slideRésultats des tests sélectifs pour les patients atteints d’encéphalite qui ont été référés au projet California Encephalitis

Essais de base

Ce kit utilise des amorces consensus capables d’amplifier le virus herpès simplex HSV-, le virus herpès simplex HSV-, le virus varicelle-zona VZV, le cytomégalovirus CMV, le virus Epstein-Barr EBV, et herpèsvirus humain HHV- en une seule réaction avec utilisation d’une méthode décrite ailleurs Dans les cas où le résultat de la PCR était négatif dans notre laboratoire mais d’autres informations suggéraient une infection herpétique, par exemple une éruption zona, le spécimen a été envoyé dans un autre laboratoire. tests de PCR spécifiques aux espèces Test de PCR VirolabEnterovirus Le test PCR Amplicor Enterovirus Roche Diagnostic Systems a été utilisé au début du projet Lorsque la PCR Amplicor Enterovirus n’était plus disponible, le protocole Roche PCR pour l’extraction de l’ARN a été utilisé avec le Diasoren Test de RT-PCR Diasoren Ce test utilise une légère modification des amorces et des sondes entérovirus consensus, comme décrit ailleurs L’ampli On détecte la présence d’un anticorps monoclonal marqué enzymatique à un test DNAS en double brin. Les méthodes décrites ailleurs sont utilisées pour le dosage des anticorps IgG dans les échantillons sériques pour les agents suivants: HSV, VZV, virus de l’encéphalite St Louis, encéphalite équine occidentale virus, le virus de la rougeole CSF a également été testé, HHV- pour les patients âgés de & lt; ans, adénovirus, espèces de Chlamydia, M pneumoniae et virus de la grippe Entérovirus IgM a été détecté dans des échantillons de sérum et de liquide céphalorachidien en phase aiguë en utilisant les méthodes décrites ailleurs Pour les premières années du projet, un kit de test GenBio a été utilisé. de M pneumoniae IgM; Meridian Bioscience Des échantillons de sérum de phase aiguë ont été testés avec un test d’immunofluorescence indirecte pour la détection de l’antigène de capside viral EBV VCA IgG, EBV-VCA IgM et immunofluorescence anti-complément EBV-Epstein-Barr anticorps anti-antigène nucléaire Un anticorps fluorescent indirect a été utilisé pour le dépistage des anticorps contre Bartonella henselae et Bartonella quintana . Isolement viral Seuls les premiers patients du LCR et les échantillons respiratoires et selles ont été inoculés dans des cellules rénales foetales diploïdes fœtales HFDK et primaires de singe. Des tests supplémentaires ont été réalisés pour des patients sélectionnés, en fonction de l’exposition et des antécédents de voyage, des symptômes cliniques et du tableau des demandes des médecins. Des tests sérologiques sélectifs ont été réalisés par EIA ou par des tests immunologiques fluorescents indirects. VRDL ou d’autres laboratoires de référence, par exemple, Centers for Disease Control a Résultats de l’institution de référence Les résultats des tests de dépistage des causes non infectieuses et infectieuses ont été collectés, si possible. Classification du lien entre les agents et l’encéphalite Nous avons défini le lien entre une infection identifiée et une encéphalite comme «confirmé», «probable» ou «possible» sur la base du type d’échantillon dans lequel l’agent a été détecté, de la force de l’association entre l’agent et l’encéphalite, et de la et les caractéristiques épidémiologiques de la table de la maladie

Vue de table grandDownload slideDiagnosis category definitionsTable View largeTélécharger la diapositive Définitions des catégories de diagnostic

Groupes d’étiologie infectieuse, non infectieuse et inconnue

Les patients ont été classés en groupes sur la base du statut étiologique de l’infection: le groupe étiologie infectieuse, le groupe étiologie non infectieuse, et le groupe étiologie inconnue. Le groupe étiologie infectieuse est constitué de patients avec un agent infectieux confirmé ou probable identifié pour leur encéphalite, comme Les patients dont l’étiologie pouvait être étiologique ont été exclus de l’analyse comparative parce que les résultats n’étaient pas concluants et que les données de ce groupe pouvaient diminuer. des différences entre les autres, des groupes plus clairement définis

Analyses statistiques

Le test or ou le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour déterminer s’il existait des différences significatives entre les groupes étiologiques infectieux, non infectieux et inconnus en ce qui concerne les caractéristiques démographiques, cliniques et de laboratoire Comparaisons pour une valeur de P de & lt ;, une comparaison a été effectuée avec le test exact de Fisher ou le test U de Mann-Whitney, selon le cas

Résultats

Caractéristiques des patients de l’étude Au cours des premières années de l’étude, les patients ont été référés au California Encephalitis Project par des établissements de l’État. Cent vingt-cinq patients ont été exclus de l’étude pour les raisons suivantes: le patient n’était pas hospitalisé; les données ont été fournies%, le patient avait un% d’immunodépression sous-jacente, ou le patient était & lt; Chez les patients de l’étude, nous avons obtenu des échantillons de liquide céphalorachidien de patients%, des échantillons sériques de phase aiguë de patients%, et des échantillons de sérum de phase convalescente de patients% Tableaux et résumons les tests effectués dans le cadre du California Encephalitis ProjectOne cent soixante-dix sept patients% étaient des hommes,% étaient blancs non hispaniques,% étaient hispaniques,% étaient asiatiques,% étaient afro-américains et% étaient d’une race autre ou inconnue. Deux cent six patients ont été admis à l’unité de soins intensifs ICU, ont eu de la fièvre , avait une numération leucocytaire élevée dans le nombre de globules blancs médian du LCR, cellules / mm; gamme, – cellules / mm, avait un niveau de protéine médiane niveau de protéine élevée, mg / dL; gamme, – mg / dL, et avait un niveau de glucose de & lt; mg / dL niveau de glucose médian, mg / dL; gamme, – mg / dL Des symptômes respiratoires sont survenus chez les patients%, et des symptômes gastro-intestinaux sont survenus chez les patients% Groupe étiologique non infectieux Pour les patients%, une étiologie non infectieuse de leur maladie a été identifiée au tableau de référence

Les patients présentant une cause infectieuse confirmée ou probable identifiée d’encéphalite comprenaient des patients dont les infections avaient un tableau d’étiologie virale, dont les infections avaient une étiologie bactérienne et dont les infections avaient un tableau d’étiologie parasitaire. une cause infectieuse a été identifiée chez un autre patient. Il y avait d’autres patients avec une table d’entité de nonencéphalite infectieuse

Tableau View largeTélécharger les données cliniques et de laboratoire concernant les pathogènes viraux confirmés ou probables chez les patients référés au California Encephalitis ProjectTable View largeTélécharger les données cliniques et de laboratoire concernant les agents pathogènes viraux confirmés ou probables chez les patients référés au California Encephalitis Project

suivis par des patients entérovirus, des patients VZV, des patients EBV, des patients HHV, des rougeoles qui ont provoqué une panencéphalite sclérosante subaiguë; les patients; cas précédemment rapporté , patients atteints d’hépatite C, patients atteints de rotavirus, précédemment signalés , et patients atteints de la rage, comme indiqué précédemment Les patients dont l’étiologie virale était confirmée ou probable variaient de plusieurs mois à vingt-cinq ans Patients% avaient de la fièvre,% avaient des symptômes gastro-intestinaux et% avaient des symptômes respiratoires Neuf patients avec une crise d’encéphalite virale et% admis aux soins intensifs. La plupart des patients présentaient un nombre élevé de leucocytes médians, cellules / mm; gamme, – cellules / mm ou niveaux élevés de protéines médiane, mg / dL; gamme, – mg / dL; Bien que le nombre de patients ayant une cause virale soit faible, certaines caractéristiques valent la peine d’être notées. Deux tiers des patients infectés par le HSV étaient des adultes, et tous présentaient des anomalies du lobe temporal, révélées par le balayage cérébral ou l’électroencéphalographie. Des cas d’infection à EBV ont été observés chez des enfants ayant tous souffert de fièvre et de pléocytose Quatre des patients infectés par entérovirus étaient des enfants et seuls les patients ICU étaient admis. Les infections virales ne sont généralement pas reconnues comme causes d’encéphalite, y compris les patients infectés par l’hépatite C infection et infection à rotavirus Des études antérieures ont suggéré un rôle du virus de l’hépatite C et du rotavirus dans les maladies du SNC, mais d’autres études sont nécessaires pour élucider la nature de la relation entre ces virus et l’encéphalite. agent bactérien confirmé ou probable pour l’encéphalite a été identifié dans% des patients table Bartonella s Les onze patients ont eu des résultats de tests sérologiques qui étaient compatibles avec une infection aiguë par M pneumoniae, mais seuls de ces patients avaient des résultats de PCR positifs pour le CSF Les caractéristiques notables des cas de bartonellose étaient qu’elles se produisaient chez les jeunes. les patients vieillissent, & lt; Les patients ayant subi une infection à Baylisascaris procyonis avaient des mois et des années. Ils avaient tous deux un sang périphérique. Les causes possibles de l’encéphalite infectieuse Des organismes relativement communs ont été considérés comme des causes possibles s’il y avait des preuves sérologiques ou culturelles d’une infection aiguë et si le Les agents détectés comprennent l’entérovirus, chez les patients présentant des résultats sérologiques évocateurs d’une infection aiguë, des anticorps présents dans le liquide céphalo-rachidien et un échantillon respiratoire positif pour la culture; M pneumoniae, chez les patients dont tous les résultats des tests sérologiques suggéraient une infection aiguë; Chlamydia espèces, chez les patients qui ont eu des résultats de tests sérologiques évocateurs d’une infection aiguë; HSV- chez les patients ayant tous une atteinte du lobe temporal et des résultats sérologiques évocateurs d’une infection aiguë ou d’une réactivation; avait un anticorps intrathécal présent; adénovirus, chez les patients dont les résultats sérologiques étaient évocateurs d’une infection aiguë; la grippe, chez les patients, le virus grippal A a été isolé à partir d’un échantillon respiratoire pour un patient, et le virus grippal B a été détecté par des tests sérologiques d’un échantillon de sérum en phase aiguë pour l’autre; HHV-, les résultats des tests sérologiques du patient suggèrent une infection aiguë; parainfluenza, culture positive d’un échantillon respiratoire par le patient; virus respiratoire syncytial, culture positive d’un échantillon respiratoire chez le patient; Les résultats préliminaires de l’étude de laboratoire étaient indicatifs de l’infection, mais des tests concluants n’ont pas été effectués parce que les échantillons étaient insuffisants. Comparaison des infections infectieuses, non infectieuses et inconnues. Les patients du groupe d’étiologie non infectieuse avaient tendance à être plus âgés que les patients des groupes d’étiologie infectieuse et inconnue, mais cela n’a pas atteint la signification statistique P = La durée de la maladie avant l’admission à l’hôpital et l’histoire d’un prodrome gastro-intestinal était similaire entre les groupes Les patients dans les groupes d’étiologie infectieuse et inconnue avaient tendance à avoir des antécédents de maladie respiratoire, bien que ce n’était pas statistiquement significatif. nombre de globules blancs globulaires, nombre de globules rouges dans le liquide céphalo-rachidien, niveau de protéine dans le liquide céphalorachidien et niveau de glucose dans le liquide céphalorachidien ou résultats d’IRM anormaux ou normaux parmi les groupes

Table View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints d’encéphalopathie avec étiologie infectieuse, non infectieuse ou inconnueTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints d’encéphalopathie avec une étiologie infectieuse, non infectieuse ou inconnue

Discussion

le vaccin contre la varicelle en Bien que les entérovirus, par exemple les poliovirus et les entérovirus, aient clairement démontré qu’ils provoquent l’encéphalite, ils sont plus susceptibles de provoquer une méningite aseptique. Dans cette étude, comme dans d’autres études , les entérovirus ont été confirmés. faible proportion de cas% -% et peut être associée à une maladie moins sévère seulement patients nécessitant des soins intensifs que d’autres causes Bien que les arbovirus soient considérés comme une cause majeure d’encéphalite , nous n’avons détecté aucune infection aiguë d’arbovirus chez les patients étudiés. tous les patients pour les arbovirus connus pour être endémiques en Californie: le virus de l’encéphalite St Louis et le virus de l’encéphalite équine occidentale Le test du virus du Nil occidental a été initié et a été réalisé pour les patients. exposition ou voyage en dehors de la Californie Parmi les patients,% ont été testés pour ⩽ des arbovirus supplémentaires principalement Virus de l’encéphalite de Californie ou virus de la dengue, alors que% ont été testés pour – autres arbovirus Il est possible qu’une infection aiguë par un arbovirus ait été omise chez un sous-groupe de patients, car des échantillons de sérum en phase convalescente ont été obtenus chez seulement% des patients. la plupart des cas d’encéphalite , des bactéries ont été trouvés dans un nombre important de patients référés à ce projet soit comme une cause de cas primaires d’encéphalite ou comme une cause d’une maladie qui ressemblait à l’encéphalite. Des manifestations neurologiques sévères ont été décrites en association avec la maladie des griffes du chat et se produisent généralement – des semaines après le début de l’adénopathie. Il existe de nombreux cas d’encéphalopathie à B henselae ; Cependant, peu de séries de cas ont examiné un grand nombre de patients, comme nous l’avons fait dans cette étude. Tests sérologiques de & gt; Les cas de méningite bactérienne et d’empyème sous-dural sont un rappel important que les infections bactériennes pyogènes communes peuvent imiter l’encéphalite, comme cela a été noté dans des études antérieures Une maladie du SNC associée à M pneumoniae est rapportée de plus en plus fréquemment, il est suggéré d’être la deuxième cause d’encéphalite la plus fréquemment identifiée dans certaines régions . Cependant, il est difficile de lier clairement l’infection à M pneumoniae à l’encéphalite car il s’agit d’une infection assez fréquente. Parmi les patients atteints d’encéphalite dans cette étude, nous avons identifié une infection aiguë par M pneumonie, mais seulement des échantillons de LCR positifs pour M pneumoniae par PCR. Pour les infections sans résultat PCR positif concomitant, nous n’avons pas pu déterminer si l’infection était une infection simultanée chance ou était causalement liée à l’encéphalite En conséquence, nous consi Le cas de l’encéphalite n’est possiblement lié à l’infection par M pneumoniae Les espèces de Chlamydia présentaient un problème similaire en attribuant un lien étiologique à la maladie Plusieurs patients atteints d’encéphalite présentaient des signes sérologiques d’infection récente à Chlamydia, mais sans preuve dans le LCR. La difficulté de lier ces infections et d’autres à l’encéphalite peut être attribuée à plusieurs facteurs. Premièrement, l’encéphalite peut être associée à une atteinte minime ou nulle des méninges; ainsi, l’agent peut ne pas être détectable dans les échantillons de LCR. Deuxièmement, ces agents peuvent causer une encéphalite postinfectieuse dans laquelle la maladie est liée à la réponse de l’hôte à l’infection et l’agent peut ne plus être présent dans le LCR ou le SNC. Une infection aiguë et un processus post-infectieux sont souvent difficiles à réaliser. Cependant, il peut être très important pour le traitement des patients. Par exemple, dans certaines infections primaires du SNC, un traitement antiviral ou antibactérien est important pour le traitement, alors que pour d’autres encéphalopathies. En dépit d’un effort concerté pour diagnostiquer les cas avec des tests complets sur les causes attendues de l’encéphalite, les étiologies de plus des deux tiers des cas demeurent insaisissables. De meilleurs tests diagnostiques et des normes pour lier un agent à l’encéphalite sont nécessaires. En raison du large spectre d’agents identifiés et du chevauchement épidémiologique et cl Nous soupçonnons également que les causes infectieuses non identifiées incluront probablement à la fois des causes connues et à venir de l’encéphalite. Nouvelles stratégies pour l’agent pathogène l’identification et l’analyse continue des expositions et des caractéristiques cliniques devraient également nous aider à améliorer notre capacité à diagnostiquer, traiter et finalement prévenir l’encéphalite

Remerciements

Nous remercions également les cliniciens qui ont référé les patients au California Encephalitis Project. Nous remercions également le laboratoire du Laboratoire des maladies virales et Rickettsia de Richmond, Californie et du Laboratoire de Maladies Microbiennes de Berkeley, Californie, pour avoir réalisé les tests diagnostiques: Zahwa Amad, Jim Bray et Giorgio Cosentino , David Cottam, Leta Crawford-Mitza, Ronnie Devlin, Dale Dondero, Marge Dondero, Baryett Enge, Carol Floyd, Ruth Fukuchi, Janice Lopez, Lyndon Oshiro, Larry Penning, Chris Preas, Will Probert, Ray Sante, Fred Schuster, Lynn Suer Gordon Shell, Debra Wadford, Anna Wong, Wanda Wong, Shigeo Yagi et Elaine Yeh Nous remercions également Michael Ascher pour sa précieuse contribution. Nous apprécions l’assistance technique du Laboratoire de santé publique du comté de Rick Alexander Contra Costa, Californie; Robert Chiles Université de Californie, Davis, Arbovirus Research Center; Barry Fields, Ashley LaMonte, James Sejvar et Debra Talkington, Centres de contrôle et de prévention des maladies; Atlanta, GA; L’Université Kevin Kazacos Purdue; West Lafayette, IN; David et Evelyn Lynette Virolab; Berkeley, CA; et Karen Bloch et le Centre médical universitaire Yi-Wei Tang Vanderbilt; Nashville, TN

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