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Défis dans le traitement des infections causées par des bactéries Gram-Positives et Gram-négatives chez les patients atteints de cancer et de neutropénie

L’infection est la complication la plus fréquente de la neutropénie induite par la chimiothérapie Les infections bactériennes prédominent aux stades précoces d’un épisode neutropénique, alors que les infections fongiques invasives ont tendance à se manifester plus tard Le schéma épidémiologique de l’infection bactérienne continue à évoluer globalement et schémas de susceptibilité et de résistance Ces tendances sont souvent associées aux pratiques de traitement locales et ont un effet significatif sur la nature de l’antibiothérapie empirique. Les taux croissants de résistance aux antimicrobiens chez les pathogènes Gram positif et Gram négatif isolés des patients atteints de neutropénie posent de nouveaux problèmes. Ces défis sont aggravés par le fait que relativement peu de nouveaux médicaments sont développés, particulièrement ceux qui traitent les organismes Gram négatif résistants. Ils soulignent également l’importance croissante de la prévention et du contrôle des infections et de la gestion des antibiotiques comme stratégies dans le traitement global. La reconnaissance d’un sous-groupe de patients à faible risque avec neutropénie a créé de nouvelles opportunités, par exemple, la thérapie ambulatoire et orale et de nouveaux défis tels que l’infrastructure, la sécurité et la conformité. Ces défis peuvent être surmontés, dans une certaine mesure. adapter de manière appropriée les directives nationales aux circonstances locales et institutionnelles

L’infection bactérienne continue d’être la complication la plus fréquente de la neutropénie induite par la chimiothérapie Le but du traitement antinéoplasique est de parvenir à des réponses antitumorales maximales, qui entraînent généralement une neutropénie importante et parfois prolongée. Les oncologues sont de plus en plus agressifs dans la poursuite de cet objectif Avec le développement de nouveaux médicaments, technologies et autres modalités et protocoles de traitement du cancer, de nouveaux défis ont émergé dans le traitement des patients atteints de neutropénie fébrile. infections

Changements épidémiologiques

Le schéma épidémiologique de l’infection bactérienne chez les patients neutropéniques subit des modifications périodiques et est influencé par les facteurs suivants : gravité et durée de la neutropénie, nature et intensité de la thérapie antinéoplasique, autres facteurs liés à l’hôte, pressions de sélection créées par l’utilisation de la chimioprophylaxie et / ou de l’antibiothérapie empirique, de l’utilisation des cathéters veineux centraux et autres dispositifs médicaux externes, des facteurs environnementaux et géographiques et de la durée du séjour hospitalier La détection de ces changements épidémiologiques en temps opportun est essentielle au succès de l’antibiothérapie empirique , qui est un déterminant majeur de la survie chez les patients neutropéniques. Cette détection nécessite un suivi et une surveillance fréquents, en particulier dans les établissements traitant un grand nombre de patients neutropéniques, car les différences institutionnelles peuvent être importantes et la fiabilité des données nationales peut être trompeuse mitose. ] Par exemple, dat a de l’Institut national du cancer indiquent que la proportion d’infections causées par Pseudomonas aeruginosa a diminué substantiellement, alors que cet organisme a été parmi les pathogènes à Gram négatif les plus fréquemment isolés au MD Anderson Cancer Center l’Université du Texas à Houston au cours des dernières décennies , en particulier chez les patients atteints de leucémie Les données actuelles indiquent que les organismes Gram positif provoquent% -% des infections documentées chez les patients neutropéniques Cependant, de nombreuses enquêtes épidémiologiques se concentrent uniquement sur les infections sanguines et / ou une image inexacte, parce que seulement% -% des patients avec neutropénie développent une infection sanguine autres sites d’infection courants comprennent les voies respiratoires, les voies urinaires, la peau et la peau, et le tractus gastro-intestinal, et parce que les infections sanguines sont principalement par des organismes gram-positifs, tandis que les infections de la plupart des autres sites Une autre information critique souvent ignorée dans de nombreuses enquêtes épidémiologiques est la proportion d’infections qui sont polymicrobiennes Les données du MD Anderson Cancer Center ont documenté que la proportion d’infections polymicrobiennes a plus que doublé depuis les premières s [Actuellement,% des infections bactériennes documentées chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et% d’infections bactériennes documentées chez les patients atteints de tumeurs solides sont polymicrobiennes Ces infections, y compris la pneumonie, l’entérocolite neutropénique et les infections de la peau et de la peau Les infections périrectales sont principalement à base tissulaire et sont associées à une morbidité et à une mortalité plus importantes que les infections monomicrobiennes Plus important, ~% des infections polymicrobiennes ont un composant Gram négatif, et ~% des infections polymicrobiennes sont causées exclusivement par Gram négatif. organismes Lorsque tous les sites d’infection, y compris monomicrobial et pol Les infections ymicrobiennes sont prises en compte, une image épidémiologique sensiblement différente apparaît comparée à celle associée aux infections bactériémiques seules. En particulier, la proportion d’infections gram-positives monomicrobiennes diminue significativement, de% -% à & lt;%. Ce phénomène peut avoir Effet significatif sur le choix de la prophylaxie antimicrobienne et du traitement empirique pour les patients neutropéniques, par exemple, utilisation initiale de la vancomycine ou d’une polythérapie par rapport à la monothérapie Les cliniciens doivent prendre en compte l’ensemble des infections bactériennes

Table View largeDownload slideRépartition des infections bactériennes documentées chez les patients atteints de tumeurs solides et de tumeurs malignes hématologiquesTable View largeDownload slideRépartition des infections bactériennes documentées chez les patients atteints de tumeurs solides et hémopathies malignes

La résistance aux médicaments

Des taux croissants de résistance aux médicaments chez les pathogènes Gram positif et Gram négatif sont documentés dans de nombreux hôpitaux, y compris les centres de traitement du cancer [,,,,] Les organismes les plus fréquemment isolés sont listés dans le tableau. Parmi les isolats de Staphylococcus aureus, la résistance à la méthicilline a été>% à de nombreux centres. Parmi les espèces d’Enterococcus, la résistance à la vancomycine est maintenant ⩾% de ces organismes sont multirésistants Environ% -% des streptocoques du groupe viridans et Streptococcus pneumoniae ne sont pas sensibles à la pénicilline MIC, ⩾ μg / mL, et ~% présentent une résistance élevée à la pénicilline MIC, & gt; μg / mL [,, -] Les organismes Gram-positifs intrinsèquement résistants à la vancomycine, par exemple les espèces Leuconostoc, Lactobacillus et Pediococcus sont isolés de plus en plus fréquemment Tolérance à la concentration bactérienne minimale de la vancomycine [MBC], ⩾ fois le CMI semble être fréquent chez de nombreuses espèces gram-positives Tous ces facteurs ont rendu le traitement des infections gram-positives plus difficile que par le passé

Tableau View largeTélécharger la diapositive Pathogènes bactériens communs chez les patients atteints de neutropénie fébrileTable View largeTélécharger diapositives pathogènes bactériens communs chez les patients atteints de neutropénie fébrileLa résistance aux médicaments est devenue un problème important pour les pathogènes à Gram négatif L’utilisation des fluoroquinolones pour la prophylaxie chez les patients à risque élevé de neutropénie a été associée. avec l’émergence d’une résistance parmi les isolats d’Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa La résistance à la ciprofloxacine parmi les isolats de P aeruginosa a été>% dans certaines institutions [,,] L’utilisation de quinolones plus anciennes norfloxacine, ofloxacine et ciprofloxacine peut également avoir conduit à la fréquence accrue d’infections causées par des bacilles gram-négatifs non-résistants et pharmacorésistants, tels que les espèces Alcaligenes, Pseudomonas autres que P aeruginosa, et Stenotrophomonas maltophilia Taux d’isolats productifs de β-lactamase à ESL à spectre étendu parmi E. coli et Les espèces de Klebsiella augmentent ESBL-produ Les isolats de Klebsiella pneumonia rendront inefficaces la plupart des céphalosporines et certaines combinaisons de β-lactamines et de β-lactamases Ils peuvent également acquérir des mécanismes de résistance aux quinolones et à certains aminoglyosides Des résistances des organismes producteurs de BLSE à la combinaison pipéracilline et tazobactam et est préoccupante Les β-lactamases de type AmpC induites par les plasmides produisent des schémas similaires de résistance, ainsi qu’une résistance à certains carbapénèmes Parmi les isolats d’Enterobacter, la résistance à la ceftazidime est médiée par une céphalosporinase de groupe de Bush et a été & gt; La résistance aux carbapénèmes parmi les isolats de P aeruginosa est en augmentation% -% dans certains établissements Certains de ces isolats sont vraiment multirésistants et ne sont sensibles qu’à des agents tels que la colistine et la polymyxine B Cependant, comme les aminoglycosides, la colistine et la polymyxine B ont une efficacité clinique sous-optimale chez les patients neutropéniques lorsqu’ils sont utilisés seuls, et doivent être combinés avec Ces agents de résistance aux médicaments sont préoccupants et doivent être pris en considération lorsque la prophylaxie et la thérapie empirique sont envisagées. Plusieurs méthodes pour réduire les problèmes associés à la résistance aux agents antimicrobiens existants. Une stratégie consiste à maximiser la couverture empirique initiale avec réduction subséquente ou rationalisation de la désescalade du régime Un exemple de cette stratégie est l’utilisation empirique de la vancomycine, sur la base des directives actuelles de l’Infectious Diseases Society of America IDSA , mais l’arrêt ultérieur de la vancomycine après ~ h, sur la base de données cliniques et microbiologiques La simplification de la couverture gram-négative peut ne pas être possible chez les patients présentant une neutropénie sévère et prolongée.

Une autre stratégie consiste à restreindre les classes d’antibiotiques associées à un risque élevé de promouvoir la multirésistance aux médicaments. L’utilisation répandue des céphalosporines de troisième génération à spectre étendu a été associée à des taux accrus d’isolement des antibiotiques. Organismes producteurs et gram-positifs de BLSE, tels que les entérocoques résistants à la vancomycine VRE La restriction de cette classe d’agent antimicrobien a entraîné une inversion de ces tendances Certaines études suggèrent que l’utilisation d’agents tels que pipéracilline-tazobactam pourrait effectivement avoir un effet protecteur contre l’infection par les ERV Il existe des preuves suggérant que l’utilisation fréquente d’autres classes d’agents antimicrobiens est également associée à la sélection d’isolats multirésistants. Parmi les exemples figurent les carbapénèmes, qui sélectionnent des bacilles gram négatifs résistants non fermentaires, c.-à-d. Espèces d’Acinetobacter, P aerugi Noso, et S maltophilia, et les quinolones, qui choisissent des mutants avec des mécanismes de pompage non régulés Bien qu’il ne soit pas pratique de restreindre plusieurs classes d’antibiotiques pour tenter de réduire l’émergence de la résistance, d’autres interventions – cyclisme antibiotique et hétérogénéité antibiotique être des alternatives pratiques « Cyclisme antibiotique » est la rotation prévue des antibiotiques après une utilisation exclusive pour une période prédéfinie, généralement de mois en mois et est basé sur le concept que l’élimination d’un antibiotique après une période définie permettra de réduire les pressions de sélection. La tendance favorable n’a cependant pas été confirmée par l’expérience récente «L’hétérogénéité des antibiotiques», d’un autre côté, soutient l’utilisation égale de plusieurs classes d’agents antimicrobiens, par exemple, les aminoglycosides, divers β. -lactames, et fluoroquinolones, comme indiqué par les différents choix offerts pour empirique thérapie pour les patients atteints de neutropénie fébrile dans les plus récentes lignes directrices de l’IDSA Cette stratégie a été utilisée avec succès dans un certain nombre d’institutions, y compris le M D Anderson Cancer Center; Par conséquent, il est difficile de favoriser une stratégie plutôt qu’une autre. L’adhésion stricte aux pratiques de lutte contre l’infection peut empêcher la propagation d’organismes pharmacorésistants d’un patient à un autre. l’hygiène, les mesures d’isolement des barrières, le dépistage et l’isolement de pathogènes spécifiques tels que les ERV et le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSATe programme de prévention et de gestion de la résistance aux antimicrobiens Pour prévenir la résistance aux antimicrobiens chez les adultes hospitalisés « [disponible sur: http://www.cdcgov.com/ drugresistance / healthcare / ha / steps_HAhtm] Ce programme est particulièrement important dans des contextes tels que l’unité de soins intensifs et les populations de patients, par exemple les patients atteints de neutropénie fébrile. le potentiel de développement de la résistance est élevé en raison de la forte anti utilisation microbienne, car elle met l’accent sur la gestion des antibiotiques et le contrôle des infections

Principes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

En plus du spectre antimicrobien et de la puissance, d’autres composants de la pharmacologie antimicrobienne sont considérés comme importants: concentrations antimicrobiennes dans le sérum et sur les sites d’infection, pharmacocinétique et relation entre la concentration du médicament et le taux et l’étendue de l’élimination des pathogènes. L’activité bactéricide peut être un problème important, en particulier chez les patients atteints de neutropénie Dans une étude sur de tels patients avec une bactériémie à Gram négatif, une étude pharmacocinétique a été menée. Le titre bactéricide maximal de ⩽: était associé à un échec thérapeutique en% des épisodes, contrairement à un taux de réponse de% lorsque le titre bactéricide maximal était ⩾: Les concentrations antimicrobiennes qui entraînent la mort bactérienne suivent généralement des schémas. est « mort dépendante de la concentration » – c’est-à-dire, plus la concentration, la Les agents antimicrobiens dépendants de la concentration couramment utilisés pour le traitement des patients atteints de neutropénie comprennent les aminoglycosides et les fluoroquinolones. Les régimes posologiques pour de tels agents devraient maximiser les concentrations sériques maximales ou l’exposition globale au médicament, c’est-à-dire la zone sous la courbe. certains cas, par exemple, dosage à intervalles prolongés d’aminoglycosides, des doses plus importantes et rarement administrées peuvent être nécessaires pour atteindre des concentrations suffisantes, entraînant une destruction bactérienne plus rapide et plus étendue . ont utilisé des doses d’intervalle prolongées habituellement une fois par jour plutôt que plusieurs doses quotidiennes Il est important de se rappeler que chez les patients neutropéniques, les aminoglycosides doivent être associés à d’autres agents à activité Gram négatif, quel que soit le calendrier d’administration [, Le deuxième modèle d’activité antimicrobienne est le Au lieu de cela, la destruction dépend en grande partie de la durée pendant laquelle la concentration du médicament reste supérieure ou à peu près égale à celle des agents MIC β-lactame. et le maintien de concentrations médicamenteuses supérieures à la CMI pendant au moins% -% de l’intervalle posologique a été associé à l’efficacité bactériologique Ces principes pharmacocinétiques et d’autres doivent être gardés à l’esprit lors de l’administration d’agents antimicrobiens aux patients atteints de neutropénie fébrile. empiriquement ou pour des infections documentées

Évaluation des risques et thérapie basée sur les risques

L’administration de l’antibiothérapie empirique par voie parentérale à large spectre après l’hospitalisation des patients atteints de neutropénie fébrile est la norme acceptée Cette approche est efficace taux de mortalité lié à l’infection, <%, mais est coûteux, à forte intensité de main-d'oeuvre Tous les patients présentant une neutropénie fébrile peuvent ne pas représenter une utilisation optimale des ressources . Au cours de la dernière décennie, des règles cliniques et statistiquement dérivées de prédiction des risques, qui identifient de manière fiable les patients à faible risque de neutropénie fébrile, ont été développées. sélection de patients, plusieurs groupes de chercheurs ont évalué des stratégies de traitement alternatives, y compris l'antibiothérapie par voie orale en milieu hospitalier ; hospitalisation initiale, suivie d'une sortie précoce avec des antibiotiques parentéraux ou oraux ; L'option la plus intéressante est le traitement ambulatoire pour l'ensemble de l'épisode fébrile, en raison de plusieurs avantages associés à cette approche, y compris la réduction des coûts et une réduction significative des infections nosocomiales. superinfections acquises La sélection soigneuse des patients, l'utilisation de schémas empiriques appropriés non seulement pratiques et la surveillance quotidienne des patients pour la réponse et la toxicité sont essentielles pour le succès de cette nouvelle approche. Certaines des conditions nécessaires pour un programme de traitement ambulatoire réussi. Ces défis comprennent une équipe dévouée et la disponibilité de services de soutien 24 heures sur 24, y compris les fins de semaine. Si ces services ne sont pas disponibles, les problèmes de sécurité peuvent poser des problèmes de sécurité. dicterait thérapie en milieu hospitalier, même pour les patients à faible risque

Table View largeTélécharger la diapositiveRequirements pour assurer un programme de traitement ambulatoire sûr et efficace pour les patients atteints de neutropénie fébrileTable View largeTélécharger la diapositiveExigences pour assurer un programme de traitement ambulatoire sûr et efficace pour les patients atteints de neutropénie fébrileMalgré la promesse de la thérapie ambulatoire, plusieurs questions doivent être évaluées. des études sont en cours pour déterminer les règles permettant de prédire la durée de la neutropénie, un facteur critique dans l’évaluation des risques Nouveaux schémas d’antibiothérapie, en particulier pour: les patients qui sont allergiques aux quinolones ou aux β-lactamines doivent être évalués, et des critères standard pour la surveillance des patients recevant un traitement ambulatoire doivent être établis

Développement de nouveaux médicaments

La plupart des praticiens des maladies infectieuses et des responsables de la santé publique s’inquiètent de plus en plus du fait que, bien que les taux de résistance aux agents pathogènes bactériens augmentent, pratiquement aucun nouvel antibiotique n’est développé Depuis, seules les nouvelles classes d’antibiotiques oxazolidinones et lipopeptides ont été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis FDA; Bethesda, MD Tous les autres médicaments approuvés sont des améliorations sur les agents avec des mécanismes d’action connus En outre, des médicaments développés pour diverses affections, sont seulement des agents antibactériens Un problème important est la nécessité de développer des antibiotiques ciblés avec une activité contre les organismes pharmacorésistants, tels que SARM, VRE, P aeruginosa et S maltophilia Malheureusement, le marché de ces médicaments est trop petit pour rendre leur développement rentable pour la plupart des sociétés pharmaceutiques. En revanche, les agents à large spectre pouvant être utilisés pour un grand nombre d’indications ont un plus grand L’IDSA considère que cette situation est une crise de santé publique imminente et a exhorté le gouvernement fédéral à prendre des mesures urgentes pour s’attaquer aux problèmes de la résistance aux antibiotiques et au développement de nouveaux médicaments. par l’IDSA inclut la création d’une commission pour prioriser la découverte d’antimicrobiens; la fourniture d’incitations statutaires, telles que « l’extension de brevet wild card » et des incitations fiscales pour les sociétés pharmaceutiques; et la création de protections de responsabilité Le rapport complet, qui contient des recommandations spécifiques pour la FDA et l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, est disponible sur le site Web de l’IDSA « Bad Bugs, No Drugs »; http: // wwwidsocietyorg / pa / IDSA_Paper_final_webpdf Même avec une action rapide de toutes les organisations appropriées, les options thérapeutiques pour les organismes multirésistants, en particulier les bacilles à Gram négatif, resteront très limitées pour les années à venir, avec une dépendance accrue aux agents plus anciens et aux multirésistances.

Résumé

Le traitement des patients atteints de neutropénie fébrile a évolué au cours des dernières décennies. Les changements épidémiologiques surviennent périodiquement et ont un effet sur la prophylaxie antimicrobienne et la thérapie empirique Bien que les infections sanguines soient courantes, les autres sites d’infection et les infections polymicrobiennes ne doivent pas être ignorés. a facilité l’identification de patients à faible risque de neutropénie fébrile au début d’un épisode fébrile. De nouvelles stratégies de traitement pour de tels patients sont en cours d’évaluation Le problème global de l’augmentation de la résistance aux antimicrobiens commence à limiter les options thérapeutiques des infections bactériennes résistantes chez les patients neutropénie également Malheureusement, le développement de nouveaux médicaments ne suit pas le développement de la résistance Une action urgente est nécessaire pour inverser cette tendance

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels KVIR: pas de conflit

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