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Essai randomisé de régimes posologiques de Tafenoquine WR versus Primaquine à faible dose pour prévenir la rechute du paludisme à Plasmodium vivax

Contexte La tafénoquine est une -aminoquinoline développée comme alternative plus efficace à la primaquine. Dans une précédente étude de dosage en Thaïlande, les schémas tafenoquiniques avec des doses totales allant de mg à mg ont empêché la rechute du paludisme à Plasmodium vivax chez la plupart des patients. Pour améliorer la commodité et commencer la comparaison de la tafénoquine avec la primaquine, les patients atteints d’une infection à P. vivax ont été randomisés pour recevoir les traitements suivants après avoir reçu une dose de chloroquine schizonticide sanguine: A tafenoquine, mg par jour pendant des jours n = ; B tafenoquine, mg par jour pendant des jours n =; C tafenoquine, mg en dose unique n =; D aucun autre traitement n =; ou E primaquine base, mg par jour par jour n = La durée minimale du suivi du protocole était de plusieurs semaines, avec un suivi supplémentaire des semaines. Résultats: Quarante-six receveurs de tafenoquine, de receveurs uniquement de chloroquine et de receveurs de chloroquine plus primaquine au moins semaines de suivi ou rechute Il y a eu récidive chez les receveurs de chloroquine plus tafenoquine, chez les receveurs de chloroquine seule et chez les receveurs de chloroquine plus primaquine Taux d’efficacité protectrice déterminé sur la base de la réduction de la densité d’incidence pour tous les receveurs de chloroquine plus tafenoquine, comparés aux receveurs de chloroquine plus primaquine, étaient%% intervalle de confiance,% -%; P =, selon le test exact de FisherConclusions Des doses de tafénoquine aussi faibles qu’une dose d’un seul mg peuvent être utiles pour la prévention de la rechute du paludisme à P. vivax en Thaïlande

La primaquine, une anaminoquinoline, est le seul médicament disponible pour l’éradication de la «cure radicale» des stades dormants du paludisme à Plasmodium vivax. Cependant, la primaquine a une plage thérapeutique étroite et une demi-vie courte qui nécessite une administration quotidienne pendant plusieurs semaines, En outre, il y a un nombre croissant de cas d’échec de la primaquine dans certaines régions où P vivax est endémique [, -] Tafenoquine, anciennement appelé « WR », est un analogue synthétique de la primaquine développé par les États-Unis. L’armée comme une alternative plus sûre, plus efficace et à action prolongée de la primaquine Des études précliniques portant sur des modèles animaux P vivax ou P vivax-like indiquent que la tafonoquine est significativement plus active que la primaquine contre les stades hépatiques et érythrocytaires. -] Dans la phase antérieure et les études cliniques, le médicament s’est révélé sûr, bien toléré et efficace dans la prévention de la rechute du paludisme à P. vivax [,,] Pr Les patients infectés par le P vivax ont été randomisés pour recevoir des schémas posologiques de la dose totale de tafenoquine, – mg jours après avoir reçu une dose schizonticide sanguine de chloroquine et avaient un faible taux de rechute. les taux étaient significativement meilleurs que ceux de la chloroquine seule Parmi les patients qui ont poursuivi le suivi pendant des mois ou jusqu’à la rechute, des rechutes ont été détectées chez les receveurs d’une dose de tafénoquine divisée mg par semaine pendant des semaines – une infection ont été tolérants à l’aminoquinoléine et chez seulement les receveurs d’une dose unique de tafénoquine . Ici, en mettant l’accent sur l’optimisation des schémas posologiques et la commodité croissante, et pour commencer à définir l’efficacité de la tafénoquine par rapport à un schéma primaquine classique, les patients ont été randomisés en groupes de traitement: les groupes ont reçu de la chloroquine, suivis le lendemain par des doses totales de tafenoquine de mg, mg ou mg sur, ou jours, respectivement, le groupe a reçu de la chloroquine seulement, et le groupe a reçu de la chloroquine et de la primaquine mg par jour pendant plusieurs jours

Brevets et méthodes

Étudier le design

Il s’agissait d’une étude prospective ouverte et randomisée sur la tafénoquine pour évaluer son innocuité, sa tolérabilité et sa capacité à prévenir la rechute du paludisme à P. vivax. Cette étude a été approuvée par le Conseil d’examen de la recherche sur l’utilisation humaine de l’armée américaine et l’Institutional Review Board de Mahidol University. Bangkok, Thaïlande Le protocole faisait partie d’une demande de drogue nouvelle expérimentale déposée auprès de la Food and Drug Administration des États-Unis et a été menée selon les directives de bonnes pratiques cliniques. Institute of Medical Science, Fort Detrick [Frederick, MD] et SmithKline Beecham Pharmaceutical Company

Site d’étude et participants

L’étude s’est déroulée du mois d’août au mois de juin à l’Hôpital des Maladies tropicales de Bangkok, un centre de référence pour le paludisme dans le centre et le nord de la Thaïlande. pour l’enrôlement P infection à vivax a été définie comme la présence de P vivax stade asexué parasites sur un frottis sanguin mince Autres critères d’inscription étaient un poids dans% des normes pour la population, les résultats normaux d’une glucose-phosphate déshydrogénase G-PD dépistage méthémoglobine test de réduction, la possibilité de prendre des médicaments par voie orale, pas de réception d’un médicament antipaludéen dans les derniers jours, et un résultat négatif de test de grossesse sérique Critères d’exclusion inclus infection mixte P vivax et Plasmodium falciparum, hématocrite de & lt;%, vomissements prolongés, oligurie , tension artérielle systolique de & lt; mm Hg, lactation ou maladie systémique concomitante On a demandé aux patients de rester hospitalisés pour la durée de leur traitement puis de rester dans la région de Bangkok, où il n’y a pas de transmission du paludisme, pour un suivi intermittent jusqu’à quelques semaines après le début du traitement.

Interventions

Tous les patients ont reçu des doses de mg de chloroquine pendant plusieurs jours pour obtenir la clairance des parasites sanguins et ont ensuite été répartis au hasard entre les groupes de traitement suivants: groupe A, tafénoquine, mg / jour pour la dose totale journalière, mg; groupe B, tafénoquine, mg qd par jour, dose totale, mg; groupe C, tafenoquine, mg en dose unique; groupe D, pas de traitement supplémentaire; et groupe E, primaquine, mg qd pendant jours Le jour où le traitement par la chloroquine a été complété, la clairance de la parasitémie a été documentée par des résultats négatifs consécutifs de frottis sanguins. La tafénoquine et la primaquine ont été administrées en h d’un repas sous observation directe.

Sources de médicaments

La formulation de tafenoquine – [- amino – méthylbutylamino] -, – diméthoxy – méthyl – trifluorométhylphénoxy – quinoline, succinate consistait en des capsules de gélatine non marquées contenant du succinate de WR mg base; numéro de bouteille / en vrac; numéro de lot, j’ai produit en vertu de bonnes pratiques de fabrication à l’Université de l’Iowa Collège de pharmacie Iowa City Chloroquine comprimés de phosphate US Pharmacopeia; la formation de sel -mg est égale à la formulation de base -mg; Sterling Winthrop Company et des comprimés de phosphate de primaquine US Pharmacopeia; la formulation de sel -mg est égale à la formulation de base -mg; Sterling Winthrop Company ont été obtenus auprès de la pharmacie du Walter Reed Army Medical Center à Washington, DC

Randomisation

La liste de randomisation a été conservée par un enquêteur hors site DSW qui n’était pas directement impliqué dans l’inscription des patients. début de la prophylaxie de traitement médicamenteux, jour, la randomisation a été faite aussi près de la fin de la période de traitement de la chloroquine que possible – En raison des contraintes de temps qui ont été estimées pour limiter l’inscription aux patients, un ratio de: groupe et les groupes de comparaison ⩾ sujets par groupe a été sélectionné pour fournir un équilibre utile en assignant la plupart des patients aux groupes de traitement de la tafénoquine, mais aussi en incluant un nombre suffisant de sujets dans les bras de comparaison, pour représenter de manière fiable la récurrence du paludisme à P. vivax en Thaïlande, y compris certains patients qui ont été traités avec de la primaquine à faible dose. Dans chaque cas, le patient a reçu le traitement suivant sur le calendrier de randomisation. Pour les sujets inscrits, des substitutions de traitement ont été faites, un sujet a été déplacé du groupe E à groupe B pour remplacer un patient du groupe B qui a abandonné l’étude le jour où la prophylaxie a commencé, et l’autre a été déplacé du groupe E vers le groupe D en raison de l’impossibilité de rester hospitalisé pendant des jours Dans tous les cas, élimination d’un groupe L’assignation D ou E ou la substitution a été faite à l’insu de l’affectation de traitement suivante ou de l’identité du patient suivant à randomiser

Procédures

L’examen microscopique des frottis sanguins a été effectué par un mode opératoire standard par lequel les lambeaux de sang épais colorés au Giemsa ont été lus par des lecteurs indépendants qui étaient aveugles à l’assignation de groupe du patient. L’identification du parasite P vivax asexué a été enregistrée. en tant que résultat de frottis positif Pour les résultats de frottis positifs, la spéciation a été déterminée par l’examen de frottis minces Toutes les divergences ont été résolues par un troisième microscopiste expérimenté

Mesures des résultats

Efficacité Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la survenue de paludisme à P. vivax microscopiquement prouvé après le traitement. Le suivi du protocole pour l’efficacité était d’un minimum de semaines, avec un suivi supplémentaire d’un total de semaines. réception de la première dose de tafenoquine ou de prophylaxie terminale de la primaquine jusqu’à la date de l’échec de la rechute, retrait de l’étude non lié au paludisme, perte de suivi ou achèvement de l’étudeSécurité et tolérance Les patients ont été évalués quotidiennement pendant les traitements de chloroquine et de prophylaxie. Par la suite, des évaluations ont été effectuées au moins une fois par semaine, puis toutes les semaines jusqu’à des semaines. Un dénombrement complet des cellules sanguines a été effectué et des tests de la fonction hépatique et rénale standard ont été effectués. environ tous les deux jours pendant le traitement, puis toutes les semaines jusqu’à des semaines. Les taux de méthémoglobine ont été mesurés Des tests de grossesse sériques ont été répétés tous les mois chez les femmes. Analyse de drogue Des échantillons de plasma ont été prélevés sur des groupes de receveurs de tafenoquine AC selon un calendrier conçu pour la pharmacocinétique de population et ont été mesurés pour les concentrations de tafenoquine par un liquide à haute pression établi. Méthode de chromatographie Gestion des données et analyse statistique Les données ont été enregistrées sur des formulaires de rapport normalisés, saisies dans une base de données informatisée et vérifiées par recoupement. Tous les patients randomisés ont été inclus pour l’analyse de l’efficacité au moment de rechute ou de perte de suivi. , toxicité et tolérabilité Aucun patient n’a été retiré de l’étude s’il était encore disponible pour le suivi, et tous les résultats ont été inclus pour l’analyse, indépendamment du respect des schémas posologiques en intention de traiter La population per protocole comprenait les sujets ayant terminé ⩾ semaines de suivi n = taux de rechute densité d’incidence ont été calculés comme l’engourdissement La première estimation de l’efficacité de la chloroquine associée à la tafénoquine, par rapport à la chloroquine seule ou à la chloroquine plus la primaquine, a été définie comme le pourcentage de réduction des taux de densité de l’incidence des rechutes chez les patients ayant rechuté. Les intervalles de confiance correspondants basés sur le rapport des variables de Poisson ont été calculés en utilisant la distribution conditionnelle exacte Les proportions de patients rechutés avec ⩾ semaines de suivi par population de protocole ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher . Toutes les valeurs de P ont été évaluées La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour estimer le risque cumulatif de rechute et de SE pendant le suivi, et les courbes cumulatives de survie aux rechutes ont été comparées en utilisant le test de log rank. Les concentrations plasmatiques de tafénoquine ont été évaluées pour les concentrations maximales dans chaque groupe de traitement. Les EI dans les groupes de traitement ont été comparés en termes de proportion de tous les sujets randomisés avec chaque EI, et les taux d’incidence correspondants au nombre d’EI / temps de suivi total déclarés le jour où une diapositive a été trouvée positive le paludisme a été actualisé L’étude n’a pas été conçue pour estimer avec précision les taux d’EI de faible incidence ou pour détecter les différences entre les groupes de traitement

Résultats

Inscriptions et retraits Quatre-vingts patients infectés par vivax répondaient aux critères d’éligibilité et étaient randomisés dans les groupes de traitement. Tableau et tableau Un patient n’était pas inclus en raison d’un déficit en G-PD Tous les patients du groupe B randomisés pour recevoir tafenoquine ou primaquine recevaient toutes les doses prescrites Il n’y a pas eu de résultats positifs au cours de l’étude Quarante-six pour cent des patients traités par tafenoquine,% des patients traités uniquement par chloroquine et des receveurs de chloroquine plus primaquine ont terminé ⩾ semaines de suivi par protocole ou ont rechuté. semaines de suivi ne pouvaient pas rester dans la région de Bangkok en raison d’obligations professionnelles ou familiales; aucune des interruptions n’a été attribuée à l’administration de tafenoquine

Figure Vue largeTélécharger Diagramme des flux de patients pour une étude du traitement prophylactique de la rechute du paludisme à Plasmodium vivax CQ, chloroquine; G-PD, glucose-phosphate déshydrogénase; PQ, primaquine; TQ, tafenoquineFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme des flux de patients pour une étude du traitement prophylactique de la rechute du paludisme à Plasmodium vivax CQ, chloroquine; G-PD, glucose-phosphate déshydrogénase; PQ, primaquine; TQ, tafenoquine

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients dans une étude sur le traitement de la rechute du paludisme à Plasmodium vivaxTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients dans une étude de traitement de rechute de Plasmodium vivax malariaEfficacyTable montre que, pour tous les receveurs de chloroquine plus tafenoquine, l’incidence par personne-année de la rechute a été réduite de%% IC,% -%, comparée aux receveurs de chloroquine seule; Parmi les sujets traités par la chloroquine plus la primaquine Parmi les receveurs de chloroquine et de tafénoquine qui ont terminé le traitement, il y a eu rechute, comparé aux rechutes chez les patients traités uniquement par la chloroquine. ; , par le test exact de Fisher et dans le groupe de chloroquine plus primaquine P =, selon le test exact de Fisher Il n’y avait pas de divergences dans les frottis sanguins

Tableau View largeTélécharger la lameProtective efficacité de la tafénoquine TQ contre la rechute du paludisme à Plasmodium vivaxTable View largeTélécharger la lameProtective efficacité de la tafénoquine TQ contre la rechute du paludisme à Plasmodium vivaxLe risque cumulé de rechute est résumé dans la figure Comparé aux receveurs de chloroquine plus primaquine, les différences de risque cumulatif étaient statistiquement significatives pour les régimes à doses plus élevées de chloroquine et de tafenoquine, c’est-à-dire ceux reçus par les groupes A et B; P = et, respectivement, par le test du log-rank, ainsi que pour tous les receveurs de chloroquine plus tafenoquine n =; P =, par le test du log-rank Comparé au groupe chloroquine seule, le risque cumulatif était plus faible pour chaque groupe de dose de chloroquine plus tafenoquine, c.-à-d. Les groupes A-C; P & lt;

Figure Vue largeTarifs de Kaplan-Meier du risque cumulé de rechute pour les groupes tafénoquine AC et les groupes de groupes de comparaison D et E Les chiffres entre parenthèses sont des patients encore en cours de suivi Les groupes sont définis dans Patients and MethodsFigure View largeTélécharger les estimationsKaplan-Meier du risque cumulé de rechute pour les groupes TAF et les groupes de comparaison D et E Les chiffres entre parenthèses sont des patients encore en cours de suivi. Les groupes sont définis chez Patients et Méthodes. Le patient du groupe C ayant présenté une rechute a vomi & lt; h après l’administration de tafenoquine et n’a pas reçu d’autre dose Parasitémie a été détectée lors d’une visite de suivi de routine le jour et plusieurs heures après la détection, le patient devenait symptomatique. Tous les patients ayant rechuté recevaient une dose schizonticide sanguine de chloroquine et de primaquine. mg qd pendant joursSécurité et tolérabilité À l’exception des élévations transitoires du taux de méthémoglobine, il n’y avait pas de valeurs de laboratoire cliniquement importantes chez les patients recevant de la tafénoquine ou de la primaquine. groupe n’a été associé à aucun symptôme attribuable à des taux élevés de méthémoglobine

Figure Vue grandDownload slideMean niveaux de méthémoglobine ± SEM dans chaque groupe de traitement Tafenoquine et les régimes de traitement à la primaquine ont commencé le jour Boîte hachurée, CQ gamme normale, la chloroquine; PQ, primaquine; TQ, tafénoquineFigure View largeTélécharger la lameMoyens de méthémoglobine ± SEM dans chaque groupe de traitement Tafenoquine et schémas de traitement à la primaquine débutés le jour Boîte hachée, CQ de la normale, chloroquine; PQ, primaquine; TQ, tafénoquineA l’un des groupes traités pendant la prophylaxie tafenoquine ou primaquine et après une prophylaxie légère et transitoire, caractérisée principalement par une faiblesse, des céphalées, des vertiges, des selles molles ou diarrhéiques, des nausées et une gêne abdominale. Pendant le traitement à la chloroquine, tous les patients Au cours de la prophylaxie à la tafénoquine et à la primaquine, les taux d’EI étaient similaires chez les groupes recevant la tafénoquine et la primaquine, mais une proportion plus élevée de troubles gastro-intestinaux Après traitement par la tafénoquine et la primaquine, environ la moitié des patients traités par la tafénoquine présentaient principalement des céphalées ou des vertiges, alors que les primaquines n’en ont signalé aucune. Aucun cas grave ou mortel n’a été signalé. AEs

Tableau View largeTélécharger la diapositiveÉvènements indésirables EI chez les receveurs de TQ de tafénoquine ou de primaquine PQTable View largeTéléchargement de diapositiveÉvènements indésirables EI chez les patients recevant la tafénoquine TQ ou la primaquine PQ en concentrations Dans les groupes A et B, les concentrations individuelles maximales de tafénoquine variaient de ng / mL et de ng. / mL, respectivement données non montrées La figure montre que le seul patient du groupe C ayant présenté une rechute présentait un pic de tafénoquine de ng / mL, alors que le pic maximal chez les patients du groupe C non-récidivant était de ng / mL

Figure View largeTélécharger la lamePlasma tafenoquine Concentrations de TQ dans le groupe C Les symboles représentent les individus et la ligne pointillée représente les pics individuels minimums de plasma chez les patients non récidivantsFigure View largeDownload slidePlasma tafenoquine Concentrations de TQ dans le groupe C Les symboles représentent les individus et la ligne pointillée représente le pic minimum individuel taux plasmatiques chez les patients non-récidivants

Discussion

Les résultats de cette étude renforcent les preuves que la tafénoquine est un remède radical sûr et efficace contre le paludisme à P. vivax en Thaïlande. Nos données suggèrent que même une dose unique de tafénoquine peut être efficace pour prévenir la rechute du paludisme à P. vivax, proportionnellement avec la précédente étude de dose-dose dans laquelle une dose unique de mg a empêché la rechute des patients qui ont été observés depuis des mois également encourageante était que mg de tafenoquine – la plus grande dose quotidienne jamais administrée pour la guérison radicale de P vivax était sûr et bien toléré Contrairement à l’étude de dosage précédente, cependant, dans laquelle au moins des rechutes chez les patients atteints de tafénoquine peut avoir été associée à une infection tolérante à l’aminoquinoline , une explication plus probable de la rechute chez le patient Dans cette étude, le groupe recevant la dose unique de tafénoquine vomissait peu de temps après l’administration, ce qui entraînait des taux sanguins sous-thérapeutiques ; en effet, ce patient a enregistré le plus bas niveau plasmatique de tafenoquine de tous les patients recevant de la tafénoquine, à ng / mL, alors que la concentration maximale minimale de tous les patients recevant de la tafénoquine non récidivante était de ng / mL et de ng / mL dans la précédente étude. ] DSW, données non publiées Le taux d’échec en% des comparateurs de primaquine est corrélé avec un rapport indiquant qu’une minorité d’infections à P. vivax en Thaïlande sera réfractaire à la primaquine à la posologie de mg par jour pendant plusieurs jours mais avec de bien meilleures réponses En fait, si cette étude avait inclus un groupe -mg primaquine, nous prévoyons qu’il y aurait eu moins de rechutes dans le groupe primaquine. Dans certaines régions d’endémicité, mais pas en Thaïlande, P vivax présente de forts profils régionaux de tolérance à la primaquine, comme reflété lorsque les jours de traitement à la primaquine ont échoué à prévenir le paludisme à P. vivax en% des troupes de l’armée australienne revenant de Papouasie-Nouvelle-Guinée La thérapie à la tafénoquine a échoué en% du soldat rs, mais on ne sait pas si cela est lié à la tolérance croisée à l’aminoquinolone P vivax résistant à la chloroquine, qui est généralement soupçonnée lorsque la parasitémie réapparaît quelques jours après le traitement à la chloroquine, n’a pas été signalé en Thaïlande et n’a pas été considéré comme L’efficacité de la tafénoquine par rapport aux schémas posologiques, avec des doses totales allant de mg à mg par jour, souligne une grande souplesse de dosage. Pour améliorer la commodité par rapport à l’étude de dosage précédente, nous avons éliminé administration de tafénoquine le lendemain de la fin de la chimiothérapie à la chloroquine, un jour plus tôt que lors de l’étude antérieure sur la guérison radicale de l’infection à P. vivax , sans effets cliniques fâcheux par rapport à la primaquine pour la guérison radicale En Thaïlande, où il est généralement administré pendant ⩾ jours à des doses quotidiennes de – mg [,,], posologiques d’un jour ou de plusieurs jours avec La tafenoquine pourrait améliorer l’observance du traitement radical et ainsi réduire les taux de rechute. Les résultats de cette étude et de l’étude précédente sur la dose indiquent qu’un régime de tafénoquine mg / jour pourrait fournir un équilibre souhaitable d’efficacité, de tolérabilité et de commodité pour la traitement radical du paludisme à P. vivax en Thaïlande. Les EAV associés au traitement par la tafénoquine sont généralement bénins et transitoires et consistent principalement en des maux de tête et des symptômes gastro-intestinaux, notamment des nausées, des ballonnements, des vomissements et des diarrhées [,,]. Néanmoins, les EI gastro-intestinaux ont été plus fréquemment observés chez les receveurs de tafénoquine que chez les receveurs de primaquine au cours de la période de traitement. La tafénoquine, comme les autres amino-quinoléines, provoque également une légère élévation transitoire des concentrations de méthémoglobine. , les niveaux de méthémoglobine généralement corrélés avec dos En général, les concentrations de méthémoglobine de% -% produisent une cyanose asymptomatique, alors que les taux de% -% peuvent causer une dyspnée à l’effort, des maux de tête et de la fatigue De toute évidence, la tafénoquine est contre-indiquée chez les personnes Déficit de PD en raison d’une hémolyse potentiellement grave, ainsi que chez les femmes enceintes en cas de déficit G-PD fœtal En conséquence, tous les receveurs potentiels de tafenoquine nécessitent un dépistage G-PD, et les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse. handicaps, le rôle de la tafénoquine dans la guérison radicale du paludisme à P. vivax mérite une évaluation plus approfondie, y compris l’évaluation de l’administration simultanée de chloroquine et de tafénoquine.

Remerciements

Nous remercions Krongthong Thimasarn et Vilai Kongrod d’avoir servi d’observateurs médicaux et cliniques, respectivement Mali Ittiverakul et l’Institut de recherche des forces armées Attapon Triampon; Bangkok, et Kobseri Chalermwut, Yupin Ratanapong, Sangwien Amradee, Suwatana Siripiphat, et Sukvannee Chullawichit Bangkok Hôpital pour les maladies tropicales fourni une excellente assistance clinique, et Prapatsorn Ngaowichit fourni un soutien administratifFinancière US Army Medical et l’activité de développement du matériel et GlaxoSmithKline autrefois SmithKline BeechamConflict d’intérêt Tous auteurs: Pas de conflit

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