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Le système de typage emm-Cluster pour le streptocoque du groupe A identifie les similitudes épidémiologiques dans la région du Pacifique

En Nouvelle-Calédonie, la morbidité par infection à Streptococcus invasif est élevée Au cours d’une période, le profil des types de maladies a considérablement changé alors que les groupes d’emm changements ont minimalement changé Le typage emm-cluster identifie les similitudes entre les paysages épidémiologiques, identifiant les priorités des vaccins

Contexte La streptococcie associée au streptocoque est responsable d’une mortalité et d’une morbidité élevées dans la région du Pacifique La forte diversité des souches circulantes dans cette région a entravé le développement des vaccins en raison de la faible couverture vaccinale des vaccins spécifiques à chaque type. Les données moléculaires ont été comparées avec les résultats d’une étude antérieure menée dans le même pays et avec des données provenant d’autres pays du Pacifique, de Fidji et d’Australie. Résultats Une forte incidence d’infections invasives a été démontrée à cas par habitants% intervalle de confiance, – cas par habitants Trois cent dix-huit isolats de GAS appartenant à différents types d’emm ont été collectés à Nouméa, seuls% des isolats récupérés appartenaient à un type emm présent dans la même ville, alors que% les isolats collectés appartenaient à un cluster d’emm présents dans Wh En comparant les données néo-calédoniennes, australiennes et fidjiennes, très peu de types communs d’EMR ont été trouvés, mais% -% des isolats de chaque pays appartenaient à un groupe d’EMM présent dans tous les pays. Un vaccin qui pourrait protéger contre les amas d’EM les plus fréquents. Conclusions Cette étude confirme la charge de morbidité élevée de l’infection par le SGA en Nouvelle-Calédonie et confirme la valeur ajoutée du système de typage emm-cluster pour analyser l’épidémiologie du SGA et contribuer à la formulation de vaccins globaux contre le SGA.

Le streptocoque du streptocoque du groupe A (GAS) est responsable à la fois de la maladie bénigne et grave, allant de la pharyngite et des infections cutanées aux infections invasives, y compris le syndrome de choc toxique streptococcique STSS, et d’autres complications telles que les crises aiguës. fièvre rhumatismale et cardiopathie rhumatismale Globalement, cette bactérie est responsable d’une mortalité de & gt; Les décès par an, en particulier dans les pays à faible revenu et dans la région du Pacifique En Nouvelle-Calédonie NC, les maladies à SGA sont un problème majeur de santé publique La prévalence des cardiopathies rhumatismales a été estimée à – Une étude de surveillance de l’infection invasive à SGA réalisée à l’hôpital de Nouméa a permis d’observer une incidence de cas par habitant Cette étude a trouvé un faible taux de létalité CFR de%, reflétant éventuellement l’inclusion de cas de gravité légère. utiliser des critères plus stricts pour définir les infections invasives définies et probables par le GASLe typage moléculaire du GAS repose sur la séquence du gène codant pour une protéine de surface appelée protéine M Cette protéine M, codée par le gène emm, est un facteur de virulence majeur. GAS, principalement en raison de ses propriétés antiphagocytaires , et est le seul antigène vaccinal GAS qui a atteint les essais cliniques de phase jusqu’à présent La partie N-terminale de la protéine M ha une séquence de nucléotides et d’acides aminés variable, résultant en une diversité antigénique, et est la base du schéma d’emm-typage à base de nucléotides largement utilisé. Différents types d’emm ont été signalés dans le monde Des études épidémiologiques moléculaires ont montré La diversité des souches circulant dans les pays à faible revenu dépasse de loin celle des pays à revenu élevé, ce qui laisse présager une faible couverture des vaccins spécifiques aux types. de nombreux types d’EMR récupérés dans les pays à faible revenu diffèrent considérablement d’un pays à l’autre, entravant ainsi le développement des vaccins Des travaux pionniers ont montré que la présence d’anticorps spécifiques est responsable de l’immunité contre le type homologue emm En revanche, aucun effet sur l’infection par des types hétérologues de GAS n’a été observé avec les souches testées dans ces études. Cependant, plusieurs éléments de preuve suggèrent que t le paradigme spécifique au type peut ne pas être directement applicable aux nombreuses souches circulant dans les pays à faible revenu Le développement préclinique d’un vaccin -valent démontré une protection croisée in vitro contre des isolats exprimant des protéines M non incluses dans le vaccin L’hypothèse d’un phénomène de protection croisée a été proposée pour les nombreux types d’EMM circulant au Brésil à partir de données prédictives de séquences complètes de protéines M Enfin, un nouveau système de classification emm-cluster classifie les nombreux types de GAS emm en discrets emm contenant des protéines M étroitement liées qui partagent des propriétés de liaison et structurelles a été récemment proposé Ce système emm-cluster prédit le contenu antigénique de vaccin protéine M et sert de cadre pour étudier le phénomène de protection croisée Important, le système emm-cluster n’est pas en contradiction avec le paradigme spécifique au type, basé essentiellement sur la faible proportion de variants circulant Les auteurs proposent une hypothèse complémentaire pour les nombreuses variantes issues de milieux défavorisés La présente étude visait à caractériser l’épidémiologie clinique et moléculaire des infections à SGA en NC en utilisant à la fois les systèmes emm-typing et emm-cluster pour évaluer les implications de ces données pour la couverture vaccinale

Méthodes

Population de patients

La Nouvelle-Calédonie est un territoire français d’outre-mer dans le Pacifique La communauté indigène kanak mélanésienne représente% des habitants La moitié de la population vit dans la capitale Nouméa Il n’y a que des hôpitaux: l’hôpital de Nouméa lits, et l’hôpital dans les lits de la province du Nord

Étudier le design

Nous avons identifié des isolats de SGA à travers des laboratoires: le laboratoire de l’Institut Pasteur pour l’hôpital de Nouméa et le laboratoire de l’hôpital du Nord. Il n’y a pas d’autre hôpital dans l’île, Notre collecte de souches est susceptible d’être représentative de toutes les infections à SGA survenues à l’hôpital où un échantillon microbiologique a été prélevé. Les données démographiques standard incluant l’âge, le sexe et le lieu de résidence ont été enregistrées avec des informations cliniques. de l’isolement, des complications et des résultats Un seul isolat a été inclus par infection

Définitions de cas

La maladie invasive définie a été définie par l’isolement du GAS à partir d’un site normalement stérile, par exemple, le sang; liquide céphalo-rachidien, pleural ou péritonéal La maladie invasive probable a été définie comme un patient souffrant de SGA isolé à partir d’un site non stérile nécessitant au moins une des mesures suivantes: hospitalisation pour des antibiotiques intraveineux; chirurgie; Le syndrome de choc toxique streptococcique a été défini en utilisant des critères précédemment publiés La maladie non invasive à SGA a été définie comme l’isolement du SGA d’un site non stérile avec un syndrome clinique compatible avec l’infection au SGA mais ne rencontrant pas le probable GAS invasif. définition de cas de maladie

Microbiologie

L’identification du GAS était basée sur la β-hémolyse sur gélose au sang, la morphologie des colonies, la coloration de Gram, la réaction de catalase, et le kit de groupage streptococcique au test d’agglutination au latex, Oxoid Tout le typage a été réalisé selon le protocole US. Prévention CDC avec des modifications mineures; Les amorces MF et MR ont été utilisées lorsqu’elles ont échoué, comme décrit précédemment Une nouvelle séquence emm a été soumise à la base de données streptococcique CDC et au numéro d’accès GenBank emm, GenBank KJ Les clusters emm ont été déduits sur la base des résultats d’emm-typage comme récemment décrit M protéines -valent les données de couverture vaccinale ont été déduites en utilisant des études antérieures

Analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant StataCorp StataCorp, College Station, Texas Les variables catégorielles ont été décrites comme une gamme médiane et interquartile IQR Les taux d’incidence ont été calculés à partir des données du dernier recensement en NC L’indice réciproque Simpson a été utilisé pour mesurer la contrainte GAS diversity , avec des intervalles de confiance CI calculés comme décrit précédemment La valeur de cet indice va du nombre total de types d’emm décrits jusqu’à présent – plus la valeur est élevée, plus la diversité est grande

Comparaison de l’épidémiologie moléculaire aux études antérieures

Les profils emm-typing et emm-cluster de la présente étude ont été comparés à ceux d’une enquête épidémiologique préalable sur l’infection invasive à SGA réalisée en années antérieures Nous avons seulement inclus les données de l’hôpital de Nouméa car l’étude précédente était limitée aux cas de cet hôpital; Étant donné que la région du Pacifique est bien connue pour être associée à une charge élevée de la maladie à SGA et à un nombre élevé de souches circulantes [,, -], nos données ont été comparées aux données provenant d’autres pays. L’étude australienne a inclus des isolats de type EMR associés à des maladies invasives et des infections non invasives de la gorge et de la peau. L’étude australienne a inclus des isolats d’infections non invasives de la gorge et de la peau dans le Territoire du Nord.

Approbation éthique

L’étude a été approuvée par le comité français de recherche éthique Comité de Protection des Personnes Sud-Ouest et Outre mer III; Le consentement oral / oral pour la participation à l’étude a été obtenu auprès de tous les participants adultes et des parents des enfants inclus.

RÉSULTATS

Au cours de la période d’étude de mois, les cas d’infection à GAS ont été détectés par les laboratoires de microbiologie des hôpitaux. La majorité des cas étaient non invasifs n =, suivis par invasifs n = et probablement invasifs n = Tableau La manifestation clinique n’était pas connue pour les patients L’âge médian des patients atteints d’une infection non invasive était de IQR années, -, alors que les patients avec des infections invasives à la fois définitifs et probables étaient médiane plus âgés, années; IQR, – Le sex-ratio masculin: féminin était: non invasif et invasif / et / respectivement Soixante-dix-huit pour cent n = des infections ont été identifiées à l’hôpital principal de Nouméa, mais aucune différence significative n’a pu être observée entre les études Parmi les cas non invasifs, les infections cutanées et des tissus mous étaient les manifestations cliniques les plus courantes. Tableau L’incidence de l’infection à SGA non invasive selon l’âge était de 1 cas par cas, avec un pic d’incidence chez les patients âgés de 7 ans et plus. Groupe A Maladies streptococciques selon l’âge Manifestation clinique Nombre de patients par groupe d’âge Total – y – y ≥ y Non% Chez les patients atteints d’une infection à SAS invasive n = Septicémie Fasciite nécrosante Arthrite septique Cellulite Pneumonie Ostéomyélite Syndrome de choc toxique streptococcique Érysipèle Péritonite Bactériémie sans foyer clinique Pleuropéricardite Hygroma Chez les patients atteints d’une infection invasive probable au GAS n = Erysipèle Cellulite Pneumonie Endométrite Chez les patients atteints d’une infection non invasive à SGA n = Infection superficielle Erysipèle Cellulite Abcès Infection de plaie Phlegmon Vaginite Lésion pustuleuse Otite Impétigo / pyodermite Pharyngite / angine Scarlatine Autres Asymptomatiques colonisation Vagin Multiple orifices Séquelle postinfectieuse Fièvre rhumatismale aiguëa Manifestation clinique Nombre de patients par groupe d’âge Total – y – y ≥ y Non% Chez les patients avec une infection à SGA invasive définie n = Septicémie Fasciite nécrosante Arthrite septique Cellulite Pneumonie Ostéomyélite Syndrome de choc toxique streptococcique Erysipèle Péritonite Bactériémie sans foyer clinique Pleuropéricardite Hygroma Chez les patients atteints d’une infection invasive probable au GAS n = Erysipèle Cellulite Pneumonie Endométrite Chez les patients atteints d’une infection non invasive au SGA n = Infection superficielle Erysipèle Cellulite Abcès Infection de plaie Phlegmon Vaginite Lésion pustuleuse Otite Impetigo / pyoderme Pharyngite / angine Fièvre scarlatine Autres Colonisation asymptomatique Vagin Orifices multiples Séquelles post-infectieuses Fièvre rhumatismale aiguë Abréviation: GAS, groupe A Streptococcusa Le cas de fièvre rhumatismale aiguë était chez un garçon âgé de 7 ans avec un antécédent de cardiopathie rhumatismale cavité. Voir en grandDownload slideAge distribution et incidence des maladies streptococciques invasives et non invasives du groupe A, Nouvelle-Calédonie n =, Abréviation: GAS , groupe A StreptococcusFigure View largeTélécharger Diapositive Répartition et incidence des maladies streptococciques invasives et non invasives du groupe A, Nouvelle-Calédonie n =, Abréviation: GAS, groupe A Streptococcus

Infection invasive par le gaz

L’incidence de l’infection à SGA invasive à tous les âges était de l’ordre de 1% par cas de la population, par cas, avec un pic d’incidence chez les patients âgés de plus de 2 ans. ans L’âge médian était de IQR, – années, et le sex-ratio était: La manifestation la plus fréquente était la septicémie, suivie de la fasciite nécrosante% et de l’arthrite septique% Tableau Deux cas de STSS ont été rapportés & lt; mois et mois, respectivement, des patients atteints de la maladie invasive SGA, le résultat était connu, et parmi ceux-ci, les patients sont décédés, correspondant à un CFR de% septicémie, fasciite nécrosante, STSS, pneumonie, cellulite. L’âge médian des patients décédés était des années IQR, – Tous les patients décédés d’une maladie invasive souffraient de comorbidités incluant le diabète, les cardiopathies ischémiques, les maladies rénales et l’hypertension. Données supplémentaires Des patients survivants, nécessitant une procédure de drainage chirurgicale%, ont été admis en USI. L’incidence de l’infection invasive probable était de tous les cas par population% IC, -, ce qui signifie que l’incidence totale de la maladie à SGA invasive définie et probable était par% CI, – par Le pic d’incidence de la maladie probable était Par la majorité des patients avaient un SSTI, avec un% de patients diagnostiqués avec une cellulite et un autre diagnostiqué avec un érysipèle. de ces patients, le drainage chirurgical requis et l’admission requise à l’USI L’âge médian des patients avec une infection invasive probable était plus faible que ceux avec des années de maladie définies; IQR, – années

Epidémiologie moléculaire

Quarante-sept types différents d’emm ont été identifiés parmi les souches de GAS Tableau Les types les plus fréquents emm, emm, emm, emm et emm étaient responsables de% des cas L’indice de diversité dans cette population de souche était% CI, – Seize amas emm ont été identifiés dans cette collection, avec ces amas E, E, M, D et E représentant% des infections à GAS Tableau de Données Supplémentaires Données d’Epidémiologie Moléculaire et Couverture Théorique Valve emm Type Em. Cluster -Valent Couverture Théorique Invasive n = Probablement invasif n = non invasif n = non classifié n = total N = emm AC VA emm E VA emm AC VA emm E VA emm M non opsonisé emm E VA emm E emm op. Emission cross-opsonisée D ND emm E VA emm AC ND emm E VA emm D Embranchement opsonisé D ND emm E VA emm E Embragone inter-opsonisée Em emm opro-opsonisée Em emm opro-opsonisée Em emm opro-opsonisée D non opsonisée emm E VA emm E E emm opro-opsonisée EM E emm E VA emm D D D E D E D E D E D E EM emm E D EMA T D E EM EM D D E D E M M D O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O E Emission inter-opsonisée Em Emission cross-opsonisée D ND emm ND ND emm D ND emm AC ND emm D ND Nyp ND ND ND Em Type Embr Cluster -Valent Couverture Théorique Invasive n = Probablement Invasive n = Non invasive n = Non classifiée n = Total N = emm AC VA emm E VA emm AC VA emm E VA emm M Non opsonized emm E VA emm E Cross- opsonized emm E ND emm E VA emm D emm opro-opsonisée D emm op croisée D ND emm E VA emm ACDN emm E VA emm D inter-opsonized emm D ND emm E VA emm E E-cross-opsonized E Cross-opsonized emm E ERS opsonisée E E D O op opsized emm E E E E E EM emm E E M O O O O O O O O O M O O O O O O O O M O O O O O O O O O O O EM ENTRÉE EMA EM EM E VA DÉM EM D EM EM M Embrasée opsonisée D Embranchement opsonisé D ND emm E Embranchement trans-opsonisé EM EM EM ND EM M Emmagasinémonisé DONN EM EM E Embrasée trans-opsonisée M Emission croisée op D ND emm ND ND emm D ND emm AC ND emm D ND Non typable ND ND Les données sont présentées en tant que non% Abréviations: ND, non déterminé; VA, antigènes vaccinauxTable montre que la taille de l’échantillon, les critères d’inclusion des souches, le nombre de types d’emm et d’amas d’emm, et l’indice de diversité étaient très similaires entre les études NC réalisées en et Cependant, seulement% des isolats récupérés à Nouméa appartenaient à type qui était présent dans la même ville dans les données supplémentaires En revanche, plus de deux tiers des isolats appartenaient à un groupe d’emm dans le tableau comparatif des enquêtes prospectives épidémiologiques en Nouvelle-Calédonie. Caractéristique Le Hello Année d’étude actuelle Nombre de souches invasives a Nombre de types d’emm Nombre de grappes emm Indice d’indice de diversité% IC – – Souches communes types d’emmês% /% / Souches communes emm grappes% /% / Caractéristique Le Hello Année d’étude actuelle Nbre de souches invasives a Nombre de grappes emm Indice d’indice de diversité% IC – – Souches communes types d’emm /% /% / souches communes emm grappes% /% / Abréviation: CI, intervalle de confiancea Pour permettre une comparaison plus précise avec l’étude réalisée par Le Hello , seuls les isolats invasifs définitifs et probables retrouvés dans l’hôpital principal de Nouméa sont inclus dans cette comparaison.

La figure montre que moins d’un tiers des isolats% -% associés aux infections cutanées dans les pays du Pacifique NC, Fidji et Australie appartenaient à un type d’emm commune à tous les sites, suggérant des différences majeures entre ces paysages épidémiologiques. la répartition des grappes provenant des mêmes infections cutanées a démontré que% -% des isolats appartenaient à un groupe d’EMM commun à tous les pays. La même analyse a été entreprise avec tous les isolats de la peau, de la gorge et des maladies invasives inclus dans les données supplémentaires. L’analyse emm-cluster permet donc de trouver un point commun entre ce qui semblait auparavant être une épidémiologie très différente dans ces pays. Figure View largeDownload slideDistribution des types emm et emm clusters parmi les infections cutanées retrouvées dans les pays du Pacifique Le nombre d’isolats% associés aux infections cutanées à emm types spécifiques et communs A et emm groupes B Répartition des types d’emm et amas d’emm parmi les infections cutanées récupérées dans les pays du Pacifique Le nombre d’isolats% associés à des infections cutanées et appartenant à des types d’emm A spécifiques et communs A et emm clusters B est indiqué pour chaque pays

M Couverture Protéine Vaccin

Sur la base des types d’emm compris dans le vaccin -valent, la couverture protectrice théorique de ce vaccin serait de%% IC,% -% En incluant les types emm qui ont été montrés comme opsonisés croisés dans un modèle de lapin [,,] , la couverture protectrice théorique s’élève à%% IC,% -%; Tableau A noter, la couverture théorique du vaccin -valent est inconnue pour les types d’emm parce que l’opsonisation croisée de ces types d’emm par le vaccin n’a pas encore été testée; ces types d’EMR représentaient des isolats, suggérant que l’efficacité potentielle du vaccin -valent pourrait être supérieure à% si certains de ces types d’EMM étaient opsonisés de façon croisée. Indépendamment de tout candidat-vaccin actuel, notre analyse a facilité l’identification de la région du Pacifique La figure montre qu’un vaccin qui pourrait démontrer une protection contre les amas d’émurs les plus fréquents récupérés dans ces pays du Pacifique pourrait fournir une couverture allant de% à% Figure Vue largeTélécharger les grappes les plus courantes comme proportions de tous les isolats dans les pays du Pacifique View largeTélécharger la diapositiveDans la plupart des isolats, inclure les grappes d’EM les plus courantes dans les pays de la région du Pacifique

DISCUSSION

L’incidence de la maladie définie est plusieurs fois supérieure à celle de l’Amérique du Nord et de l’Europe, soit plus du double de celle des Fidji voisines et équivalente à celle observée chez les Maoris et les îles du Pacifique en Nouvelle-Zélande. La raison de cette incidence élevée n’est pas entièrement claire, mais l’ajout de données non invasives sur les maladies dans notre rapport, ainsi que d’autres données du Pacifique, corrobore l’affirmation selon laquelle le SSTI bactérien endémique contribue au fardeau élevé des groupes d’âge plus jeunes. Les infections bactériennes de la peau dans ces groupes d’âge plus jeunes contribuent également au fardeau très élevé de la maladie dans les groupes d’âge plus avancés en favorisant la transmission des bactéries aux patients vulnérables avec une maladie médicale comorbide. La contribution des comorbidités telles que le diabète à l’incidence élevée et au taux élevé de la maladie invasive à SGA est bien décrite aussi bien dans les pays en développement que dans les pays développés Le diabète mal contrôlé est un important problème de santé en NC Bien que l’incidence de la maladie à SGA invasive définie soit inférieure au taux global trouvé dans per, l’incidence des maladies invasives définies et probables combinées en per était comparable au chiffre global Bien que cette différence puisse être en raison d’une réelle réduction de l’incidence de la maladie, il est plus probable les différences dans les définitions de cas; en effet, l’étude antérieure incluait probablement des cas de maladie invasive probable dans leur estimation totale. Cela remonte à près de plusieurs années depuis que la circulation d’une grande diversité de souches de SGA dans les pays en développement a été décrite initialement en Inde et en Ethiopie. La diversité des souches du SGA a depuis été évaluée dans de nombreux autres pays [,,,,,], a été revue systématiquement […] et a stimulé le développement d’une nouvelle formulation de vaccin spécifique au type . La diversité des souches de SGA au CN est plus élevée qu’aux États-Unis, au Canada et en Europe, mais inférieure à celle de l’Éthiopie, de l’Inde et des Fidji, pour lesquelles l’ISR a varié de . , nos résultats montrent que, sur la base des résultats de type emm-typing, le% des souches récupérées en Nouvelle-Calédonie étaient absentes dans le même pays des années auparavant. Ce résultat est clairement différent de ce qui est observé en Amérique du La distribution globale de type emm reste stable pendant de courtes périodes de temps, avec seulement un nombre limité de souches responsables de la majorité des infections au cours des dernières années. La distribution de type en NC indique que les prévisions de couverture vaccinale basées sur les résultats de type EMM doivent être interprétées avec prudence dans la région Pacifique. Une telle transformation de la distribution de type emm dans une période de temps relativement courte ne peut pas être facilement expliquée par les changements socio-économiques. Climat politique ou médical en NC au cours de ces années Une autre hypothèse pourrait être que le pouvoir discriminant élevé du typage EMM pourrait entraîner la détection de différences qui, dans les temps actuels et dans des lieux géographiques spécifiques, n’ont pas de pertinence clinique. données, nous avons constaté que les grappes d’emm varient peu au cours de la même période Nous avons précédemment démontré que le système de typage emm-cluster corrèle avec les capacités de liaison des nombreux types d’emm décrits jusqu’ici Il est important de noter que cette capacité à lier les ligands de l’hôte est liée au potentiel de virulence de tout isolat de GAS . fournit des informations complémentaires en termes d’homologie de la séquence protéique M, de conservation de la structure et d’efficacité théorique des candidats vaccins à la protéine M Il est donc probable que ce typage identifie des variations cliniquement pertinentes de l’épidémiologie GAS dans la région Pacifique. identifier un point commun entre les types d’emm’s présents en Australie, Fidji et NC; alors que très peu de similitudes pouvaient être trouvées parmi les types d’emm dans ces pays, seul un nombre limité de grappes d’emm est responsable de la plupart des maladies. Le système emm-cluster pourrait donc être un outil de typage important pour identifier les priorités des antigènes vaccinaux. l’allocation emm-cluster est automatiquement déduite des résultats d’emm-typing Ce nouveau système de typage ne remplace pas le typage emm mais ajoute plutôt des informations significatives à ce schéma de typage largement utilisé. En conclusion, cette étude confirme le fardeau élevé des infections à SGA en NC et soutient la valeur ajoutée du système de typage emm-cluster pour analyser l’épidémiologie du GAS et pour contribuer aux efforts de développement du vaccin GAS mondial en informant la formulation des vaccins

Remarques

Remerciements Nous remercions les directeurs des hôpitaux de Nouvelle-Calédonie pour leur participation à cette étude. Nous sommes très reconnaissants aux responsables et au personnel du laboratoire de bactériologie de l’Institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie et à l’Hôpital du Nord de recueillir tous les SGA reçus. Dambreville pour l’enregistrement des donnéesSupport financier Ce travail a été soutenu par l’Institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie, le Murdoch Childrens Research Institute et l’Université de Melbourne Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Pas de conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation du potentiel Conflits d’intérêts Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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