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Le stress oxydant est augmenté pendant le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine

Certaines maladies et expositions environnementales, y compris celles qui sont des facteurs de risque d’athérosclérose, sont associées à un stress oxydatif accru. L’objectif de cette étude observationnelle transversale était de déterminer si le stress oxydant est augmenté durant l’infection par le VIH ou son traitement. Pour quantifier le stress oxydant, les concentrations plasmatiques de F isoprostane F-IsoP ont été déterminées par chromatographie en phase gazeuse / spectroscopie de masse cancer du sein. Un total de sujets a été recruté lors des visites de soins primaires. Le nombre médian de lymphocytes T CD était de cellules / mm. Les concentrations plasmatiques de F-IsoP étaient de – pg / mL médiane, pg / mL. En analyse univariée, des concentrations plus élevées de F-IsoP ont été associées à des concentrations plasmatiques moins élevées d’ARN du VIH dans le logarithme. Utilisation de l’éfavirenz P = Les deux facteurs sont restés associés aux concentrations plasmatiques de F-IsoP dans l’analyse multivariée Stress oxydant associé au traitement Le contrôle eutique de la réplication virale peut avoir des implications importantes pour les complications à long terme du traitement antirétroviral

« Stress oxydant » désigne la génération in vivo de radicaux libres réactifs qui endommagent les cellules et les tissus Le stress oxydant semble être important dans la pathogenèse des maladies humaines, notamment la maladie d’Alzheimer, la sclérodermie, le diabète, l’hypercholestérolémie mixte, le syndrome hépatorénal et autres. conditions Les expositions environnementales peuvent également augmenter le stress oxydant, comme cela se produit avec une forte consommation de cigarettes et, chez les animaux, l’exposition au tétrachlorure de carbone CCl ou à l’herbicide diquat , bien que les résultats de l’étude ont été peu concluants Une caractéristique du stress oxydant est la peroxydation des lipides, qui génère des produits de type prostaglandine F, appelés « F isoprostanes » F-IsoPs Ceux-ci semblent être les marqueurs les plus précis du stress oxydant in vivo chez l’homme Une série d’isoprostanes différents est formée à partir de la peroxydation de l’acide arachidonique. Études quantifiant la concentration de F-IsoP en tant qu’indice de stress oxydant à la fois in vitro et in vivo ont confirmé que la concentration de F-IsoPs dans le plasma est une mesure fiable et non invasive de la peroxydation lipidique et que l’administration d’antioxydants peut ramener les concentrations de F-IsoP vers la normale. Les concentrations d’IsoP ont été associées à des facteurs de risque connus d’athérosclérose, y compris le tabagisme à long terme, l’hypercholestérolémie polygénique, le diabète et l’hyperhomocystéinémie L’importance du stress oxydant pendant l’infection par le VIH et son traitement est actuellement spéculative. avec des complications métaboliques, y compris l’acidose lactique, l’hyperlipidémie, l’intolérance au glucose, le diabète sucré, la redistribution et l’atrophie des graisses et l’athérosclérose, on ne sait pas si le traitement antirétroviral augmente le stress oxydatif. augmenter le stress oxydant et que Pour tester ces hypothèses divergentes, nous avons déterminé les concentrations plasmatiques de F-IsoP chez des adultes infectés par le VIH non traités et chez des adultes infectés par le VIH recevant diverses polychimiothérapies. Nous rapportons qu’un contrôle thérapeutique de la réplication du VIH est associé. avec un stress oxydant accru, tel qu’évalué par la concentration plasmatique de F-IsoP, et nous suggérons des associations possibles entre les médicaments individuels et le stress oxydant

Méthodes

Sujets de l’étude Nous avons étudié un échantillon de convenance de sujets recevant des soins primaires au centre de soins complets affilié à la Vanderbilt University Nashville, TN pendant une période de mois chez les participants ayant une infection chronique par le VIH et âgés de ⩾ ans. critères d’exclusion, aucun effort n’a été fait pour sélectionner les participants sur la base de tout autre critère, et il n’y a pas eu d’évaluation officielle du respect du traitement. Le Vanderbilt University Institutional Review Board a approuvé l’étude et tous les sujets ont donné leur consentement éclairé. Des échantillons de sang total anticoagulé acide-citrate-dextrose ont été placés sur de la glace immédiatement après la phlébotomie et ont ensuite été centrifugés à g pendant min à ° C. Les échantillons de plasma ont été stockés à – ° C jusqu’à utilisation. L’isoprostane-iso-prostaglandine Fα a été quantifiée en utilisant une approche de spectrométrie de masse par chromatographie en phase gazeuse / ionisation chimique ionique négative avec dilution isotopique stable, comme décrit ailleurs Le test est très précis et précis, avec une variabilité intraday de & lt;% La concentration normale moyenne de F-IsoP ° SD dans le plasma de volontaires sains est de ° pg / mL données cliniques Les concentrations plasmatiques de VIH, le nombre de cellules T CD et les déterminations du niveau de lipides ont été effectuées dans un laboratoire de référence Laboratory Corporation of America; Les données cliniques, y compris les caractéristiques démographiques, le statut tabagique et le régime antirétroviral, ont été obtenues au moment de la visite. Analyse statistique Les concentrations continues de F-IsoP ont été analysées à l’aide de Essais de Mann-Whitney U et Kruskal-Wallis de Wilcoxon ou du coefficient de corrélation de Spearman Ρ Les concentrations de F-IsoP dichotomisées ont été analysées en utilisant le test exact de Fisher Un modèle de régression linéaire multivariée a été utilisé pour déterminer les prédicteurs indépendants des concentrations de F-IsoP log-transformées. Des tests d’inflation de variance ont été effectués pour confirmer l’adéquation du modèle utilisé. Toutes les valeurs de P sont exprimées et les erreurs autour des moyennes sont présentées comme des écarts-types. Les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel Stata. analyse le point de rupture de la copie de journal s / mL a été choisi pour fournir des tailles d’échantillons comparables dans chaque groupe tout en faisant la distinction entre la réplication virale de bas niveau et de niveau supérieur Le point de rupture de & lt; copies / mL a été utilisé car c’était la limite inférieure de la quantification VIH-ARN détectable au moment de notre enquête et parce qu’elle reste une mesure courante de la suppression virale. Le point de rupture des copies log / mL a été utilisé dans l’analyse pour identifier un groupe de sujets avec une réplication virale incontrôlée

Résultats

Caractéristiques des patients Les caractéristiques des sujets étudiés sont présentées dans le tableau La plupart des sujets étaient des hommes blancs, bien qu’il y ait un nombre important de sujets afro-américains et de femmes. Les sujets de l’étude représentent ~% des patients vus au Comprehensive Care Centre pendant cette période. reflètent les caractéristiques démographiques de l’ensemble de la population clinique au cours de cette étude dans l’ensemble de la population clinique, l’âge moyen était des années,% des sujets étaient des femmes,% étaient afro-américains et% étaient hispaniques Parmi les sujets recevant des antirétroviraux, les médicaments suivants étaient utilisés au moment où des échantillons de plasma ont été obtenus: lamivudine, sujets%; zidovudine, sujets%; stavudine, sujets%; éfavirenz, sujets%; abacavir, sujets%; nelfinavir, sujets%; ténofovir, sujets%; lopinavir-ritonavir, sujets%; névirapine, sujets%; didanosine, sujets%; indinavir, sujets%; et ritonavir sans lopinavir, sujets% Les schémas thérapeutiques les plus couramment prescrits étaient la zidovudine, la lamivudine et l’abacavir chez les sujets%; zidovudine, lamivudine et éfavirenz, pour les sujets%; et zidovudine, lamivudine et nelfinavir, pour les sujets%

Caractéristiques de patients infectés par le VIH dans une étude sur le stress oxydantDe nombreux sujets ayant des données de titrage de lipides sériques inaltérables disponibles à la même date pour laquelle des échantillons ont été obtenus pour F -IsoP, le taux moyen de cholestérol était de ° mg / dL et le taux moyen de triglycérides sériques était de ° mg / dL Les deux niveaux étaient élevés chez les sujets sous traitement antirétroviral, comparés aux sujets qui ne recevaient pas d’antirétroviraux signifient le taux de cholestérol total, ° vs ° mg / dL, respectivement; niveau moyen de triglycérides, ° vs ° mg / dL, respectivement; P & lt; Chez les sujets de l’étude, les concentrations plasmatiques de F-IsoP étaient supérieures à la limite supérieure de la normale pg / mL en%, dont% recevaient un traitement antirétroviral Pour identifier les corrélats d’un stress oxydant accru, En analyse univariée, le logarithme de l’ARN du VIH inférieur P = et l’utilisation actuelle de l’éfavirenz P = étaient significativement associés à une augmentation des taux plasmatiques de F-IsoP. Lorsque seuls les sujets traités étaient analysés, il restait un Tendance vers des concentrations plus élevées de F-IsoP chez les patients recevant l’éfavirenz P = Parmi les sujets ne recevant pas de thérapie antirétrovirale, il n’y avait pas de corrélation apparente entre le log VIH ARN et la concentration plasmatique de F-IsoP P = Relation entre les concentrations plasmatiques de F-IsoP et l’ARN VIH les niveaux sont présentés dans la figure Parmi les sujets avec des niveaux d’ARN VIH de & lt; log copies / mL, la concentration plasmatique moyenne en F-IsoP était de ° pg / mL, comparée à ° pg / mL pour les autres sujets.

Tableau View largeDownload slideAnalyse multivariée des variables cliniques et des concentrations plasmatiques de F isoprostane F-IsoP chez les patients infectés par le VIHTable View largeTableau de lectureAnalyse multidimensionnelle des variables cliniques et des concentrations plasmatiques de F isoprostane F-IsoP chez les patients infectés par le VIH

Figure Vue largeDownload slideRelationship entre les concentrations plasmatiques de F isoprostane et de VIH-ARN chez les adultes infectés par le VIH Des échantillons de sang total provenant d’adultes infectés par le VIH ont été analysés comme décrit dans Méthodes ○, Résultat d’analyse pour un individu particulier. Relation entre les concentrations plasmatiques de F isoprostane et les taux d’ARN du VIH chez les adultes infectés par le VIH Des échantillons de sang total prélevés chez des adultes infectés par le VIH ont été analysés comme décrit dans Méthodes ○, Résultat de dosage pour Ligne horizontale en pointillés, concentration d’isoprostane F de pg / mL moyenne SD pour les volontaires sainsPour explorer plus avant les effets de la thérapie sur le stress oxydant chez ces sujets, les concentrations de F-IsoP chez les sujets traités avec des niveaux plasmatiques d’ARN VIH inférieur à limites de quantification & lt; copies / ml ont été comparées aux concentrations de F-IsoP chez des sujets non traités. Il y avait une tendance vers des concentrations moyennes de F-IsoP plus élevées chez les sujets ayant des taux d’ARN du VIH de & lt; copies / mL P = En outre, les taux de F-IsoP ont dépassé le niveau normal de pg / mL en% des sujets traités avec des taux plasmatiques d’ARN VIH de & lt; copies / mL mais seulement chez% des sujets qui ne recevaient pas de traitement antirétroviral P = chiffre Les sujets non traités avec les données disponibles présentaient des taux moyens d’ARN du VIH de ° log copies / mL. Les concentrations plasmatiques de F-IsoP étaient ⩽ pg / mL chez tous les sujets. Niveaux d’ARN-VIH de & gt; copies de journal / mL, dont% recevaient un traitement antirétroviral

Figure View largeTélécharger des diapositives avec des taux élevés d’isoprostane F, par catégorie de traitement Les sujets recevant un traitement antirétroviral qui disposaient de données VIH-ARN ont été catégorisés par niveau d’ARN du VIH plasmatique soit supérieur à l’ARN du VIH & gt; ou moins que l’ARN du VIH & lt; copies / mL au moment de la détermination de F isoprostane et ont été comparées avec des sujets non traités. Les valeurs de P ont été déterminées par le test exact de FisherFigure View largeTélécharger des diapositives avec des taux élevés de F isoprostane, par catégorie de traitement Les sujets recevant des antirétroviraux par le taux plasmatique d’ARN du VIH soit supérieur à l’ARN du VIH & gt; ou moins que l’ARN du VIH & lt; copies / mL au moment de la détermination du F isoprostane et ont été comparés avec des sujets non traités. Les valeurs P ont été déterminées par le test exact de Fisher. Déterminer si le taux d’ARN VIH était un substitut pour d’autres facteurs affectant plus directement les concentrations de F-IsoP, comme l’utilisation d’antirétroviraux Nous avons utilisé un modèle de régression linéaire multiple qui incluait les médicaments individuels utilisés, la race, l’âge, le sexe, le statut tabagique, le nombre absolu de lymphocytes CD et le logarithme de l’ARN VIH Dans ce modèle, le niveau VIH-ARN P = et l’éfavirenz associé indépendamment à la table de concentration de F-IsoP plasmatique

Analyse des facteurs cliniques et log F des niveaux d’isoprostaneComme une hypercholestérolémie mixte a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de F-IsoP , et parce que certains agents antirétroviraux provoquent une hyperlipidémie, nous avons examiné Relations entre les concentrations de F-IsoP et de lipides plasmatiques Les taux sériques de cholestérol et de triglycérides étaient disponibles en même temps que les concentrations de F-IsoP pour% et% des sujets, et la plupart ont été obtenus sans état de cholestérol ni de triglycérides. ont été corrélés avec les concentrations de F-IsoP P = et P =, respectivement Les taux de cholestérol et de triglycérides n’ont pas été inclus dans le modèle multivarié parce que beaucoup de sujets n’avaient pas ces valeurs

Discussion

Cependant, comme plus de sujets recevaient de l’éfavirenz que de la névirapine ou d’un seul inhibiteur de la protéase du VIH, cette association devrait être interprétée avec prudence. La capacité de certains inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse à provoquer une hyperlipidémie Cependant, il n’y avait aucune association entre les taux de cholestérol sérique ou de triglycérides et les concentrations de F-IsoP chez nos sujets, ce qui indique que les concentrations lipidiques plasmatiques modifiées n’expliquent pas la relation entre le traitement antirétroviral et la concentration de F-IsoP. Il est intéressant de noter que cette observation est cohérente avec les résultats d’études sur des sujets atteints d’hypercholestérolémie polygénique, chez qui les concentrations plasmatiques de F-IsoP augmentent mais ne sont pas corrélées avec les concentrations plasmatiques de cholestérol . dy L’association entre des concentrations plasmatiques accrues de F-IsoP et des taux plasmatiques plus faibles d’ARN-VIH peut correspondre à cette hypothèse. La reconstitution immunitaire implique la redistribution des lymphocytes des tissus lymphoïdes vers le sang, diminution de l’activation immunitaire systémique, modification du taux de renouvellement lymphocytaire et de nombreux autres événements Chez certains patients atteints d’infections opportunistes, le contrôle de la réplication du VIH peut entraîner une détérioration clinique suite à une nouvelle inflammation exubérante en réponse à une maladie chronique. Le fait que le stress oxydant soit causé par une reconstitution immunitaire, plutôt qu’un effet médicamenteux plus direct, nécessitera des études prospectives plus larges incluant des évaluations immunologiques. Il est quelque peu surprenant qu’une réplication virale incontrôlée ne soit pas associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de F-IsoP. qu’un tel L’effet de la réplication virale sur les concentrations plasmatiques de F-IsoP a été éclipsé par l’effet plus marqué du contrôle de la virémie par le traitement antirétroviral. La question de savoir si l’infection VIH non traitée est associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de F-IsoP Sujets infectés par le VIH qui ne reçoivent pas de traitement antirétroviral avec des sujets témoins séronégatifs appariés selon l’âgeCette étude transversale présente plusieurs limites L’inclusion de relativement peu de sujets recevant un médicament ou un régime individuel a limité notre capacité à évaluer de manière optimale les effets indépendants de certains médicaments ou schémas multidrogue L’observance du traitement n’a pas été formellement évaluée, et nous n’avons pas été en mesure de déterminer avec précision la durée pendant laquelle un individu avait reçu un traitement particulier. Ces deux facteurs pourraient être des facteurs de confusion importants liés au stress oxydant et à la toxicité des médicaments. recueillir des données prospectives sur d’autres potentiels confusion, comme l’utilisation concomitante d’antioxydants et de médicaments anti-inflammatoires ou d’abus de substances illicites. En outre, seulement un peu plus de la moitié des sujets présentaient des taux de cholestérol et de triglycérides déterminés en même temps que des tests F-IsoP. tous les sujets avaient des mesures simultanées ARN-VIH et CD T, ce qui limite la taille de l’échantillon disponible pour l’analyse multivariée. Les études futures devraient aborder ces problèmes. Les effets bénéfiques des antioxydants ont été suggérés par des études sur les concentrations de F-IsoP. la fumée contient des radicaux libres et des oxydants Parce que l’oxydation des lipides de basse densité peut conduire à l’athérosclérose, une lésion oxydative pourrait expliquer l’incidence accrue de l’athérosclérose associée au tabagisme Une association entre la concentration de F-IsoP et le tabagisme Des fumeurs de la présente étude présentaient des concentrations de F-IsoP un peu plus élevées, mais l’intensité du tabagisme n’a pas été quantifiée, ce qui peut expliquer l’absence d’association statistiquement significative. Niveaux urinaires élevés de F-IsoP chez les fumeurs diminue après l’administration de la vitamine C antioxydante De même, les modèles animaux de la lésion oxydante induite par CCI ou l’herbicide diquat ont également démontré que la formation de F-IsoP peut être atténuée par des antioxydants [,,] Les études futures devraient définir si la peroxydation lipidique est associée à des facteurs de risque connus d’athérosclérose, y compris le tabagisme à long terme, l’hypercholestérolémie polygénique, le diabète et l’hyperhomocystéinémie. est impliqué dans les effets indésirables de la thérapie antirétrovirale, la clinique à long terme implications cliniques de l’augmentation du stress oxydant, et l’utilité potentielle des thérapies antioxydantes

Remerciements

Nous remercions chaleureusement les personnes infectées par le VIH qui se sont portées volontaires pour cette étude et Kay Silkey pour son aide dans l’obtention de données démographiques sur la population de la clinique

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