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Rémission de la maladie infectieuse cutanée lymphocytaire T cytotoxique sévère CD chez des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine recevant un traitement antirétroviral hautement actif

Contexte Une maladie lymphoinfiltrative cutanée CD a été décrite chez des patients infectés par le VIH présentant une érythrodermie sévère. La véritable nature de ce trouble infiltrant sévère de la peau est encore évidente Bien que certaines caractéristiques cliniques de ce syndrome aient soulevé l’hypothèse de sa nature maligne. observations initiales, plusieurs études ont fourni un support plus solide à l ‘hypothèse qu’il s’agit d’ un processus pseudotumoral réactifMéthodes De à travers, des patients infectés par le VIH de type HIV présentant une éruption cutanée chronique, diagnostiquée comme une infiltration de cellules T CD, ont été étudiés. Les patients ont montré une infiltration cutanée diffuse avec une lymphadénopathie superficielle Une lymphocytopénie CD profonde et une éosinophilie étaient d’autres caractéristiques majeures L’analyse histologique et immunologique a révélé une infiltration épidermique et dermique prédominante par les cellules T CD appartenant à la lignée cytotoxique, sans preuve d’un statut monoclonal par chaîne polymérase. L’analyse moléculaire de la peau lésionnelle a montré une rémission des symptômes cutanés dans tous les cas suite à une thérapie antirétrovirale hautement active, parallèlement à la diminution de la charge VIH-ARN et à l’augmentation du nombre absolu de CD sanguins. Ces résultats soulignent la nature réactive non-maligne ce syndrome et soutient fortement le couplage entre l’immunodéficience induite par le VIH et l’activation incontrôlée des CD

L’incidence des syndromes lymphoprolifératifs est plus élevée chez les patients infectés par le VIH par le virus de l’immunodéficience humaine que chez les sujets séronégatifs . La plupart de ces lymphoproliférations sont des lymphomes de grade intermédiaire ou élevé appartenant à la lignée B, alors que les lymphoproliférations Des cas rares de lymphomes cutanés T CTCL, y compris mycosis fongoïde et syndrome de Sézary, ont été rapportés Une maladie lymphoinfiltrante cutanée CD présentant certaines caractéristiques du LTC a été décrite chez des patients infectés par le VIH. présentant une érythrodermie sévère Cette entité a été dénommée syndrome pseudo-Sézary , pseudolymphome cutané CD , ou érythrodermie pigmentée , bien que certains ont adopté le terme plus descriptif atypique lymphoproliferative cutanée La vraie nature de cette grave maladie infiltrative de la peau est encore insaisissable Bien que certains f clinique Les études de ce syndrome ont soulevé l’hypothèse de sa nature maligne dans les observations initiales, plusieurs études ont fourni un support plus fort à l’hypothèse d’un processus pseudotumoral réactif. En effet, l’expression consistante de CD par infiltration de lymphocytes sans évidence d’aberration immunophénotypique et son caractère polyclonal. ou oligoclonaux dans les études précédentes favorisent tous deux sa caractérisation comme une entité pseudolymphome, plutôt que son inclusion dans le spectre de lymphome cutané primaire [,,,] Soutenant cette dernière hypothèse, nous avons précédemment démontré que les lymphocytes T cytotoxiques CD infiltraient la peau de certains de ces Cette dernière observation a fourni une base rationnelle pour le traitement antirétroviral hautement actif HAART en tant que traitement de première intention chez les patients atteints de ce syndrome rare. Cependant, des études prospectives sur l’évolution de ces symptômes cutanés au cours de la thérapie antirétrovirale pas été rapport Jusqu’à présent, la rémission du pseudolymphome cutané CD lié au VIH après HAART n’a été décrite que dans un seul cas . Dans le présent travail, nous rapportons des cas de maladie infiltrative cutanée sévère liée à HAART, avec des preuves d’une corrélation frappante entre la rémission clinique et la reconstitution immunitaire et le contrôle de la réplication du VIH

Patients et méthodes

Etudier les patients Nous avons observé des patients infectés par le VIH de type VIH présentant une éruption cutanée chronique, diagnostiquée comme une infiltration cutanée de cellules T CD, selon des caractéristiques clinicopathologiques décrites ailleurs, à savoir une éruption généralisée suivant une évolution chronique et un CD prédominant. phénotype de l’infiltrat lymphocytaire cutané sur l’analyse immunohistochimique, défini comme des cellules CD représentant% des lymphocytes infiltrant Les caractéristiques essentielles des patients de l’étude sont résumées dans le tableau Tous les patients étaient des hommes, avec un âge moyen d’années, – ans seulement des antirétroviraux traitement par la névirapine, la lamivudine et la zidovudine avant l’apparition des symptômes cutanés.

Tableau View largeTélécharger slideDémographique Caractéristiques et type de virus de l’immunodéficience humaine VIH- antécédents chez les patients infectés par le VIH avec CD pseudolymphome cutanéTable Voir grandDownloadDiscographie Caractéristiques et type de virus de l’immunodéficience humaine VIH- antécédents chez les patients infectés par le VIH avec pseudodphome cutané CDHistopathologic et immunohistochimiques dix huit peau et lymphe Des biopsies à la paraffine incluses au formol ont été obtenues à partir de patients étudiés. Des coupes de 2 mm d’épaisseur ont été obtenues à partir de tissus inclus en paraffine et colorées avec de l’hématoxyline et de l’éosine. Les lames ont été examinées par des dermatopathologistes MB et JR. anticorps primaires contre les antigènes suivants: CD polyclonal; dilution,; Dako, CD clone B; dilution,; Dako, CD clone L; dilution,; Beckman Coulter, granzyme B, clone GrB; dilution,; Dako, clone d’antigène intracellulaire restreint aux cellules T GAF; dilution,; Beckman Coulter, et clone CD-RO UCHL; dilution,; Dako Des applications subséquentes d’anticorps secondaires biotinylés puis du complexe avidine-biotinylé peroxydase ont été réalisées, suivi d’une révélation avec le kit de détection DAB Dako Des biopsies cutanées congelées étaient disponibles pour les patients Des coupes congelées ont été fixées à l’acétone et immunocolorées avec un anticorps primaire contre la perforine clone dG; dilution,; Le pourcentage de cellules mononucléaires exprimant différents antigènes a été estimé indépendamment par MB et JR Des réactions de contrôle positives et négatives appropriées ont été réalisées grippe. Analyse moléculaire de la clonalité Le statut de clonalité a été évalué par amplification en chaîne par polymérase des amplifications multiplex des TCRγ VDJ. Études virologiques et immunologiques Les taux plasmatiques d’ARN du VIH ont été mesurés par une réaction en chaîne par polymérase de la transcriptase inverse quantitative Amplicor HIV Monitor Test; Roche Molecular Systems Le seuil de détection était des copies de log / mL c.-à-d. Des copies / populations de lymphocytes M ont été analysées dans des échantillons EDTA de sang entier frais par immunofluorescence directe ou en couleur avec un analyseur Facscalibur Becton Dickinson Les pourcentages et les valeurs absolues des lymphocytes T sous- déterminé en utilisant les anticorps suivants: CD-PerCP, CD-FITC, CD-APC, CD-PE ou -PerCP, DR-PE, et CD-PE Becton DickinsonEvaluation de la réponse pendant le traitement L’étendue de l’atteinte cutanée a été évaluée sur la base de La réponse complète a été définie comme la résolution de toutes les lésions cutanées cliniques. La réponse partielle a été définie comme une réduction d’au moins% de la surface des lésions. Moins de% de régression des lésions, de stabilité ou de progression être un manque de réponse à la thérapie

Résultats

Patients présentant une éruption d’une durée médiane de plusieurs mois, mois au moment du diagnostic Les lésions cutanées consistaient en plaques érythémateuses et infiltrées s’étendant progressivement pour aboutir à l’érythrodermie chez les patients, alors que le patient présentait de multiples plaques du visage, du tronc Prurit, intense lichénification, desquamation et fissuration, et zones hyperpigmentées ont été observées Constatation de l’hyperkératose des paumes et des plantes des pieds L’aggravation des symptômes cutanés après exposition à la lumière ultraviolette était évidente chez les patients Une lymphadénopathie diffuse superficielle a été systématiquement détectée. alors que la splénomégalie était présente chez le patient Le nombre absolu médian de CDCD était de cellules / mm, – cellules / mm et le nombre CDCD médian était de cellules / mm – cellules / mm au moment du diagnostic Tableau Résultats de détection sérologique des virus Tlymphotropes humains I et II étaient négatifs dans tous les cas Un éosinoph de sang périphérique marqué ilia était présent chez les patients de l’étude nombre médian d’éosinophiles, cellules / mm; range, – cells / mm Les résultats des études parasitologiques approfondies étaient négatifs, y compris les tests sériques pour les anticorps dirigés contre Strongyloides, Toxocara et Trichinella et les examens répétés des échantillons de selles parasitologiques.

Vue de la table grandDownload slideFollow-up des variables immunologiques et virologiques chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale hautement active HAARTTable View largeTélécharger slideFollow-up des variables immunologiques et virologiques chez les patients recevant un traitement antirétroviral hautement actif HAARHistomatologie des biopsies cutanées a démontré un infiltrat papillaire et parfois middermal de mononucléaires Dans les patients, les biopsies ont montré des lymphocytes de taille moyenne avec de légères atypies nucléaires. Sinon, les lymphocytes étaient de petite taille sans atypie nucléaire. La densité de l’infiltrat Variations interindividuelles et intra-individuelles d’une biopsie à l’autre Dermatite-like et mycosis fongoïde CTCL-like modèles pourraient parfois être trouvés dans différentes biopsies effectuées chez le même patient Exocytose épidermique des lymphocytes et mélanophages de la Le tableau montre les résultats immunohistochimiques dans l’infiltrat le plus dense pour chaque patient. L’analyse immunophénotypique in situ a démontré une prédominance écrasante des cellules CD et CD dans les pourcentages moyens d’infiltration sur les biopsies,% et%, respectivement, le% des lymphocytes étant CD-RO. Aucun lymphocyte appartenant à la lignée B CD n’a pu être détecté. La proportion de lymphocytes cutanés exprimant la granzyme B et l’antigène intracellulaire restreint aux cellules T variait de & lt;% à% et% respectivement. Table

Figure AgrandirVisualisationSections histologiques de la peau lésionnelle Panneaux Un grossissement original, grossissement original × et B, × montre des coupes cutanées de patients colorés à l’hématoxyline et à l’éosine, démontrant une infiltration dermique dense par une majorité de petits lymphocytes, avec épidermotropisme proéminent, dans une mycose L’immunocoloration avec des anticorps monoclonaux anti-CD C et anti-CD D montre que presque tous les lymphocytes appartiennent à la lignée CD T La plupart des lymphocytes cutanés expriment un phénotype E CDRO, alors que seuls quelques-uns expriment des granulocytes B ou T antigène intracellulaire restreint GFigure View largeTélécharger diapositiveSections histologiques de la peau lésionnelle Panneaux Un grossissement original, grossissement × et B original, × montre des coupes cutanées de patients colorés à l’hématoxyline et à l’éosine, démontrant une infiltration dermique dense par une majorité de petits lymphocytes, avec épidermotropisme important, dans un motif mycosis fongoïde Immunostaining avec les anticorps monoclonaux anti-CD C et anti-CD D montrent que pratiquement tous les lymphocytes appartiennent à la lignée CD T La plupart des lymphocytes cutanés expriment un phénotype E de la CDRO, alors que seuls quelques rares expriment l’antigène intracellulaire G de la granzyme B ou F

Table View largeTélécharger slideFollow-up pour les patients recevant une thérapie antirétrovirale hautement active HAARTTable View largeTermine de téléchargementFollow-up pour les patients recevant une thérapie antirétrovirale hautement active HAART

Caractéristiques histopathologiques et immunohistochimiques dans les biopsies cutanées les plus représentatives de la table des patients View largeTélécharger les diapositives Caractéristiques histopathologiques et immunohistochimiques dans les biopsies cutanées les plus représentatives des patients L’analyse histologique des ganglions lymphatiques des patients a révélé que l’architecture nodale normale a été remplacée par un infiltrat dense de lymphocytes de petite et moyenne taille, avec expression de CD en% -% d’entre eux Ces lymphocytes ont été mélangés avec des éosinophiles Figure

Figure Vue largeTélécharger des coupes histologiques d’une biopsie de ganglions lymphatiques pour un patient Panneaux Un grossissement original × grossissement × B montre que l’architecture normale du ganglion lymphatique est remplacée par un infiltrat diffus de lymphocytes de taille petite à moyenne, parfois atypiques. avec des anticorps anti-CD C et anti-CD D démontrent que la grande majorité de l’infiltrat nodal sont des lymphocytes T CDFigure Vue largeTélécharger des lames histologiques d’une biopsie du ganglion lymphatique pour un patient Panneaux Un grossissement original, × et B grossissement original, × l’architecture du ganglion lymphatique est remplacée par un infiltrat diffus de lymphocytes de taille petite à moyenne, parfois atypiques. L’immunocoloration avec des anticorps anti-CD C et anti-CD D démontre que la grande majorité des infiltrats ganglionnaires sont des lymphocytes T CD. des réarrangements Vγ-Jγ dans les biopsies cutanées et les échantillons de cellules mononucléaires du sang périphérique ont tous révélé un polyc Ces résultats ont été confirmés par analyse de transfert de Southern en utilisant une sonde Cß non montrée Tous les patients ont reçu HAART et ont connu une amélioration progressive des symptômes cutanés Figure, conduisant à une rémission complète chez les patients et à une rémission partielle dans les autres Tableau Analyse histopathologique Le temps nécessaire pour atteindre la réponse clinique maximale après l’apparition du traitement HAART était disponible pour les patients et variait entre des mois et des mois, des mois. Il est intéressant d’indiquer que la rémission des symptômes cutanés a été obtenue Le patient a été traité par polychimiothérapie antinéoplasique systémique CHOP avant de recevoir HAART, mais le premier a conduit à une détérioration claire avec la progression des lésions cutanées. L’apparition de HAART a entraîné une régression dramatique des symptômes cutanés, bien que la photosensibilité ait persisté. Figure Le patient a d’abord reçu HAART avec une amélioration partielle des symptômes cutanés après des semaines de traitement. Quelques semaines plus tard, il a reçu une chimiothérapie CHOP cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone en raison de suspicion de lymphome non hodgkinien. / ou chimiothérapie CHOP conduit à une rémission complète

Figure Vue largeDownload slide Caractéristiques cliniques et réponse à la thérapie antirétrovirale hautement active chez les patients A et B et C et D Les patients présentaient une érythrodermie prurigineuse diffuse pigmentée diffuse et des macules et papules prurigineuses érythémato-pigmentées C Après et des mois de thérapie antirétrovirale hautement active, respectivement , un transfert partiel a été observé chez le patient D, alors que l’infiltration cutanée a été complètement réimportée chez le patient BFigure View largeTélécharger slideClinical features and response to thérapie antirétrovirale hautement active chez les patients A et B et C et D Les patients ont présenté une érythrodermie prurigineuse diffuse pigmentée et érythémateuse macules et papules prurigineuses pigmentées C Après des mois de thérapie antirétrovirale hautement active, respectivement, une remise partielle a été observée chez le patient D, alors que l’infiltration cutanée a été complètement rémitérée chez le patient. BLa charge plasmatique en VIH a rapidement diminué pendant le traitement antirétroviral et est revenue à des niveaux indétectables. Tableau Chez ces patients, la charge VIH a diminué de manière significative de à des copies log / mL et à des copies log / mL, respectivement. L’efficacité clinique de la thérapie médicamenteuse combinée antirétrovirale a également été parallèle à l’augmentation du sang CD nombre de cellules, avec une valeur médiane passant de cellules / mm avant l’apparition de HAART à cellules / mm lorsque la réponse clinique maximale a été obtenue Tableau Nombre d’éosinophiles sanguins périphériques sont également revenus à des niveaux normaux au moment de la réponse clinique. L’évolution parallèle des symptômes cutanés et des variables immunologiques et virologiques était frappante chez les patients qui sont entrés en rémission complète des mois après le début du traitement avec une combinaison de lopinavir / ritonavir et de didanosine / zidovudine, en concomitance avec une indétectabilité. Charge plasmatique du VIH et reconstitution du pool périphérique CD Il a arrêté le traitement antirétroviral et présenté une rechute des symptômes cutanés conduisant à une érythrodermie sévère et à une lymphadénopathie diffuse plusieurs mois après le retrait du traitement antirétroviral. Au moment de la rechute, cellules lymphocytopéniques profondes CD / mm Le redémarrage de HAART, y compris la lamivudine, le ritonavir, l’atazanavir et la stavudine, a été rapidement suivi d’une rémission spectaculaire, avec une charge plasmatique indétectable de VIH et une augmentation du nombre de CD dans le sang jusqu’à des cellules / mm.

Discussion

Dans le présent travail, nous avons analysé des patients infectés par le VIH présentant une maladie infiltrative cutanée lymphocytaire T cytotoxique sévère. Les signes cliniques observés chez ces patients sont en accord avec ceux identifiés dans d ‘autres rapports La plupart des patients présentaient un déficit immunitaire profond. le temps des symptômes cutanés, comme indiqué par une grave lymphopénie CD Bien que les résultats dermatologiques suggéraient CTCL ie, plaques érythémateuses infiltrées prurigineuses associées à kératodermie palmoplantaire et lymphadénopathie, d’autres caractéristiques étaient distinctives, telles que la pigmentation marquée des lésions cutanées ou l’aggravation de l’effet ultraviolet irradiation sur les symptômes cutanés La présentation histopathologique consistant en un infiltrat lymphocytaire superficiel et parfois middermal prédominant sur CD était homogène chez les patients. Cependant, la densité et le profil général de la dermatite d’infiltration, semblable au CTCL ou dermatite, peuvent varier grandement d’un patient à l’autre, comme Contrairement au CTCL chez les patients séronégatifs qui expriment principalement la MC , tous les cas d’infiltration cutanée de type CTCL liés au VIH, y compris ceux de ce travail, démontrent un CD prédominant. phénotype cytotoxique Bien que le LCCT soit souvent associé à une perte d’expression de certains antigènes de différenciation des lymphocytes T matures, tels que CD, CD et CD , les résultats d’autres études n’ont montré aucune aberration immunophénotypique Infiltrations cutanées de type CD CTCL Par ailleurs, les cellules T CD infiltrantes ont montré une expression faible mais reproductible des molécules antigène intracellulaire à cellules T et granzyme B, indiquant leur appartenance à la lignée cytotoxique. D’autre part, cette faible expression des molécules de cytotoxicité est conformément à d’autres études démontrant leur altération de l’expression sur les sites locaux de la réplication du VIH Alternativement, l’infiltrat pourrait inclure des cellules CD avec la réponse anti-VIH non cytotoxique, telle que définie par Mackewicz et al De plus, nous n’avons pas pu détecter un réarrangement clonal TCR prédominant dans la biopsie cutanée et dans les cellules mononucléées du sang périphérique de tous les patients inclus dans cette étude. L’infiltrat CD est discordant avec celui monoclonal des gènes TCR qui a été détecté dans CTCL et dans une lymphoprolifération cutanée CD survenant chez un patient co-infecté par le VIH et le virus Tlymphotropic humain II Enfin, chez nos patients, le CD activé Le phénotype cytotoxique T des lymphocytes infiltrants et leur statut polyclonal diffèrent clairement des phénotypes aberrants et du schéma monoclonal fréquent des expansions lymphocytaires rapportées chez les patients séronégatifs pour le VIH et soutiennent la nature réactionnelle de la maladie due au VIH, qui appartient à la gamme des maladies. liée à une infiltration tissulaire par des cellules T cytotoxiques CD survenant au cours de l’infection par le VIH Cette dernière entité a également ludes troubles infiltratifs impliquant la rate , les poumons , et les glandes salivaires Cette hypothèse est soutenue par des études fonctionnelles; Les cellules T CD dérivées de la peau lésionnelle des patients infectés par le VIH avec une maladie infiltrative CD, y compris le patient et, ont révélé à la fois leur lignée de cellules T cytotoxiques et leur spécificité envers les antigènes du VIH. réduction de la charge d’ARN plasmatique du VIH et reconstitution immunitaire du pool de lymphocytes CD du sang périphérique fournit un support pour une relation causale entre l’immunodéficience induite par le VIH et l’expansion CD Cette paradigme apparent peut s’expliquer en partie par un défaut du pool de lymphocytes T D’autre part, l’augmentation précoce du nombre de CD circulants après l’apparition de la multithérapie pourrait résulter de la recirculation des lymphocytes CD de la peau lésionnelle vers le compartiment sanguin périphérique. Les mécanismes menant à la prédominance localisation de la peau de l’infiltration lymphocytaire T cytotoxique dans ce syndrome reste à déciphérer d D’autres études physiopathologiques justifient l’hypothèse selon laquelle les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du VIH réagiraient de manière croisée avec les antigènes auto-antigéniques. En conclusion, cette étude confirme la nature réactive et non-maligne de la maladie infiltrative cutanée Il souligne également le contrôle de la réplication du VIH et la correction de la dysrégulation immunitaire qui en résulte par HAART comme stratégie thérapeutique optimale. D’autre part, même si la chimiothérapie cytotoxique aurait pu être utile dans Dans l’un de nos cas, nous ne recommandons pas de l’utiliser comme traitement de première intention, car une multithérapie efficace entraîne rapidement une rémission frappante des symptômes cutanés.

Remerciements

Soutien financier La Fondation pour la Recherche Médicale Sidaction, la Société Française de Dermatologie, la Société Française de Recherche en Dermatologie et l’Université de Paris Conflits d’intérêts potentiels HB a été consultant pour Abbott Tous les autres auteurs: no conflict

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