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Perspectives sur la résistance à la daptomycine, mettant l’accent sur la résistance à Staphylococcus aureus

Les infections à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline deviennent plus fréquentes et moins faciles à traiter au moyen d’agents actuellement recommandés. La vancomycine a été associée à une sensibilité réduite aux staphylocoques et à des échecs thérapeutiques. La daptomycine est rapidement bactéricide; une posologie de mg / kg par jour est approuvée pour le traitement des infections cutanées et des tissus mous, et une posologie de mg / kg par jour est approuvée pour le traitement des patients atteints de bactériémie à S aureus et d’endocardite droite. entre les concentrations minimales inhibitrices de daptomycine et de vancomycine L’échec clinique a été associé à une augmentation des concentrations minimales inhibitrices dans les rapports de cas et dans une étude randomisée chez des personnes atteintes de bactériémies et d’endocardites à S. aureus. Cliniquement, le traitement antérieur par la vancomycine n’a pas été associé à l’échec du traitement par la daptomycine. Bien que les praticiens cliniques doivent surveiller la résistance à la daptomycine, les données disponibles ne sont pas ou n’ont pas été prises en charge. soutenir l’utilisation de la daptomycine dans le traitement de f bactériémie à S aureus résistante à la méthicilline et endocardite

Les infections à SARM Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline deviennent plus fréquentes et moins faciles à traiter avec les agents actuellement disponibles, même avec un diagnostic rapide et des traitements adjuvants agressifs, y compris le débridement et l’ablation des prothèses [, -] SARM est devenu un agent pathogène nosocomial important. Les infections causées par le SARM sont associées à des séjours hospitaliers plus longs, à des durées d’utilisation d’antibiotiques plus longues, à des coûts plus élevés et à des taux de mortalité plus élevés que les infections comparables causées par le S. aureus sensible à la méthicilline. [, -] L’apparition d’isolats de S aureus moyennement sensibles à la vancomycine VISA, d’abord isolée au Japon, et de S aureus VRSA résistant à la vancomycine, initialement récupérée aux Etats-Unis, a conduit à une demande clinique de nouveaux médicaments antistaphylococciques [,, -] Cependant, nous commençons tout juste à comprendre que l’émergence de VISA et de VRSA représente la pointe de l’iceberg d’une évolution plus microbiologiquement subtile, mise en évidence par l’échec du traitement par la vancomycine dans les infections graves à SARM, survenant chez les staphylocoques sous pression de sélection vancomycineDaptomycine est un lipopeptide cyclique dans une classe d’antibiotiques issus de la fermentation de Streptomyces roseosporus. L’action de la daptomycine est unique: le médicament tue les bactéries d’une manière dépendante de la concentration en se liant préférentiellement aux membranes bactériennes gram-positives, en les insérant dans la membrane et en provoquant une dépolarisation membranaire rapide et une mort cellulaire bactérienne due à la perturbation des fonctions métaboliques critiques. Synthèse d’ADN, d’ADN et d’ARN Contrairement aux agents antimicrobiens actifs sur la paroi cellulaire, les agents qui tuent par dépolarisation membranaire ne lysent pas les cellules. Des études in vitro ont démontré que la daptomycine avait une activité bactéricide égale ou supérieure à celle de la vancomycine, linézolide et quinupristine-dalfopristine In vivo, daptomycine était efficace dans les modèles d’endocardite L’utilisation de la daptomycine a été approuvée aux États-Unis et en Europe à la posologie de mg / kg par jour pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous. Les études cliniques ont montré que la daptomycine pour le traitement de la pneumonie a échoué, et il a été démontré que la daptomycine est inactivée par le surfactant D’autres options pour le traitement des infections à S aureus comprennent les pénicillines antistaphylococciques et les antipsychotiques. céfazoline pour MSSA, triméthoprime-sulfaméthoxazole, clindamycine, linézolide, quinupristine-dalfopristine, tétracyclines et tigécycline Bien que de nombreux cliniciens utilisent couramment ces agents pour la gestion des infections des tissus mous, de nombreux médicaments développés précédemment ne sont pas approuvés par la Food and Drug Administration américaine. À cet effet, seuls la vancomycine et le linézolide sont recommandés pour le traitement de la pneumonie à SARM. Les hommes, y compris la dalvabancine, la télévancine et les β-lactamines PBP-a-ciblées, comme le ceftobiprole, deviendront probablement disponibles dans un avenir proche pour le traitement des infections des tissus mous. Le rôle de la polythérapie dans le but de potentialiser le régime ou de réduire la probabilité de résistance, reste discutable, avec moins de données cliniques que les données in vitro. Échec de la vancomycine pour traiter les MRSA sensibles aux glycopeptides; le risque d’apparition d’une résistance staphylococcique à la daptomycine, au linézolide et à d’autres agents à Gram positif; le coût accru des nouveaux antibiotiques; et l’augmentation du taux de résistance à la méthicilline parmi les souches de S aureus acquises dans la communauté a permis de créer une situation dans laquelle les données cliniques sont moins nombreuses que les observations microbiologiques. Dans cette revue, nous résumons l’interface des données cliniques et microbiologiques disponibles sur la daptomycine. résistance et fournir une perspective pour les cliniciens qui traitent les patients atteints d’une infection à SARM

L’émergence de la résistance à la vancomycine dans S Aureus

Bien que la vancomycine ait été introduite, son utilisation n’était significative qu’au milieu de la période où la prévalence de la résistance à la méthicilline parmi les isolats de S. aureus a augmenté . Cependant, une autre décennie s’écoulerait avant que le premier isolat VISA ne soit identifié. Un premier isolat de VRSA a été récupéré L’histoire du développement de la résistance de S aureus aux antimicrobiens place la vancomycine sous une lumière unique, étant donné qu’il a généralement fallu seulement quelques années avant que la résistance soit détectée après l’introduction clinique d’un tableau antibiotique

Table View largeTélécharger diapositive de résistance aux antibiotiques chez Staphylococcus aureusTable View largeTélécharger diapositiveHistoire de la résistance aux antibiotiques chez Staphylococcus aureusPlusieurs raisons de cette anomalie sont proposées Tout d’abord, il faut examiner la définition de la susceptibilité microbiologique qui, pour la vancomycine, était initialement fixée à ⩽ μg / mL Le récent changement du point de rupture de l’Institut de Standards Cliniques et de Laboratoire à une CMI de vancomycine de ⩽ μg / mL conduit à conclure rétrospectivement que le point de rupture initial était trompeur parce qu’il était basé sur la corrélation entre les réponses cliniques et les CMI chez un petit nombre de patients Deuxièmement, certaines méthodes de test de sensibilité, en particulier les systèmes automatisés utilisés par les laboratoires cliniques, ne sont pas assez sensibles pour détecter tous les isolats moins sensibles aux glycopeptides, ce qui incite à recommander la confirmation de la sensibilité au moyen de gélose. -b Cependant, de nombreuses méthodes normalisées, y compris le Etest, sont limitées dans leur capacité à détecter la présence de hétéro résistantes à la table VISA hVISA, peut-être en raison de problèmes de taille d’inoculum. Seule l’analyse de population, l’étalon-or la détection de l’hétérorésistance des glycopeptides, permet de détecter les organismes in dans ,, dans une population capable de croître dans des milieux contenant des concentrations de vancomycine supérieures à la gamme sensible Cependant, cette méthode est trop lourde pour être pratique dans un laboratoire clinique Troisièmement, contrairement aux mécanismes de résistance Pour la plupart des antimicrobiens, la susceptibilité réduite aux glycopeptides chez S aureus peut être instable phénotypiquement . À ce jour, bien que le phénotype épaissi de la paroi cellulaire des isolats de S aureus avec une sensibilité intermédiaire aux glycopeptides semble être constant pour toutes ces souches, il reste à profil cohérent des mutations génétiques présentes dans tous les VISA Ce phénotype est probablement le résultat final d’une voie commune qui consiste en de multiples permutations de mutation génétique et de régulation transcriptionnelle. Il devient clair que l’expression de la susceptibilité intermédiaire aux glycopeptides est le résultat final de l’altération du métabolisme cellulaire. dans un nombre accru de résidus de D-alanyl-D-alanine qui servent de sites de liaison à la vancomycine, entraînant une réduction du coefficient de diffusion de la vancomycine, la séquestration de la vancomycine dans la paroi cellulaire par ces fausses cibles et la prévention de la vancomycine En outre, des études de S aureus avec une sensibilité réduite à la vancomycine et de progéniteurs sensibles à la vancomycine isogénique ont montré des parois cellulaires avec une réticulation réduite du peptigodglycane, un renouvellement de la paroi cellulaire et une autolyse suggérées par les chercheurs, en raison d’altérations de l’acide tichoïque structure et le métabolisme Ces changements métaboliques résultent en thic de paroi cellulaire considérable kening

Tableau View largeTélécharger la lameProfils de susceptibilité à la vancomycine pour Staphylococcus aureusTable View largeTélécharger DiapositiveProfils de sensibilité à la vancomycine pour Staphylococcus aureus

Importance clinique de l’augmentation de la MICS de la vancomycine

La notion que les changements conduisant à la résistance aux glycopeptides apparaissent avant que S aureus démontre un phénotype de résistance aux glycopeptides, tel que défini par le Clinical and Laboratory Standards Institute, est en train de devenir pleinement appréciée. Jones a évalué la prévalence et la signification de la tolérance à la vancomycine. isolats aureus du projet global de surveillance SENTRY Des isolats de S aureus récupérés entre et, il n’y avait pas de preuve d’augmentation des CMI de vancomycine parfois appelée «fluage MIC», suggérant que la prévalence de la résistance à la vancomycine n’augmentait pas Le pourcentage d’isolats avec des CMI de vancomycine de & gt; mg / L variait de% à% par an, et aucun isolat n’avait de CMI de vancomycine de & gt; mg / L Cependant, l’évaluation rétrospective des CMI vancomycine des isolats cliniques de SARM dans des établissements individuels a révélé des augmentations subtiles mais significatives. Une étude institutionnelle de New York a montré que, entre et, le pourcentage d’isolats avec des CMI de vancomycine de & gt; μg / mL a augmenté de% à & gt;% et que le pourcentage avec les concentrations bactéricides minimales de vancomycine MBC de & gt; μg / mL a augmenté de & lt;% à & gt;% Une autre étude portant sur des isolats de patients atteints d’un cancer dans un grand établissement du Texas a montré que la CMI de la vancomycine augmentait de μg / mL à μg / mL. une étude d’un grand centre de Boston, Massachusetts, a également montré une augmentation significative des CMI de vancomycine parmi les isolats sanguins de SARM entre et Il est clair de ces rapports que les différences observées dans les centres de santé individuels ne sont pas trouvées dans les enquêtes mondiales. que l’ampleur des augmentations dans les CMI de vancomycine au cours du temps peut varier entre les centres et, par conséquent, que les établissements où l’effet est moins prononcé peuvent «diluer» les données des centres où le vancomycine MIC est plus prononcé. traitement par la vancomycine chez les patients infectés par des isolats de SARM pour lesquels les CMI sont augmentées tout en restant dans la plage de sensibilité Dans une étude, la vancomycine a été Le traitement de la bactériémie due au SARM avec des CMI de vancomycine de – μg / mL, comparé au taux de réussite de% lorsque la CMI de la vancomycine était de μg / mL. Dans la même étude, une augmentation du pourcentage de SARM tué par la vancomycine in vitro était associée à une plus grande probabilité de succès du traitement Une étude plus récente a rapporté des taux statistiquement significativement plus faibles de succès du traitement lorsque la CMI de la vancomycine était de μg / mL, comparé à & lt; μg / mL Ces résultats pourraient être associés à l’observation que le pourcentage d’isolats de S aureus augmente avec la CMI de la vancomycine. Par exemple, une étude récente a montré que le pourcentage d’isolats de l’hVISA augmentait de% à% en% En outre, en accord avec les rapports suggérant un meilleur résultat clinique après un traitement avec des agents bactéricides , l’efficacité de la vancomycine dans le traitement de la bactériémie était associée à une augmentation de la mortalité in vitro, indépendante de la vancomycine. de la MIC Jones a analysé les souches VISA, hVISA, VRSA et SARM de type sauvage. La tolérance à la vancomycine a été définie comme un rapport de MBC à MIC de ⩾: ou un rapport de MBC à MIC de ⩾: avec MBC de vancomycine de ⩾ mg / L Dans cette analyse,% de souches de SARM de type sauvage répondaient à la définition de tolérance, comparé à% de souches de hVISA et% de souches VISA et VRSA, fournissant un support supplémentaire que vancom Comme la sensibilité réduite aux glycopeptides a été associée à une réponse clinique sous-optimale chez les patients atteints de bactériémie à SARM, les résultats du traitement avec des agents antistaphylococciques récents pourraient être supérieurs à ceux de la vancomycine pour les infections des tissus mous et la pneumonie [, La résolution clinique de l’infection des tissus mous due au SARM est plus rapide avec le traitement par la daptomycine qu’avec le traitement par la vancomycine en jours et en jours; P & lt; , ce qui s’est traduit par des durées de séjour plus courtes liées aux antibiotiques et des coûts hospitaliers plus bas

Emergence de la résistance à la daptomycine dans S Aureus

La définition microbiologique de la résistance à la daptomycine n’a pas été établie pour S aureus; les organismes avec une CMI de daptomycine de ⩽ μg / mL sont considérés comme sensibles, et ceux avec une CMI de daptomycine de & gt; Les IgM de type sauvage supérieures à la gamme sensible sont rares mais ont été récupérées chez des patients ayant reçu de la vancomycine, des patients qui n’ont jamais reçu de daptomycine et des patients qui étaient naïfs d’antibiotiques La résistance spontanée est rare , émergeant in vitro à un taux de & lt; × -, mais la résistance peut être induite par un passage en série dans des concentrations croissantes de daptomycine Mutations dans mprF qui code lysylphosphatidylglycérol synthétase, yycG qui code l’histidine kinase capteur, et rpoB et rpoC qui codent les sous-unités β et β ‘, respectivement, d’ARN polymérase ont été trouvées dans des isolats de S aureus avec des CMI daptomycines supérieures à la gamme sensible Des mutations dans mprF apparaissent au début du processus de sélection, alors que des mutations dans rpoB et rpoC surviennent plus tard Étant donné que ces mutations ne sont pas présentes dans plusieurs études cliniques. aureus, plus de travail est nécessaire pour définir le mécanisme par lequel ces mutations et peut-être d’autres mutations conduisent à une diminution de l’activité microbiologique de la daptomycine Une meilleure compréhension de la diminution de la sensibilité à la daptomycine devrait améliorer notre compréhension du mécanisme d’interaction entre la daptomycine et la membrane cellulaire bactérienne.

Conséquences de l’exposition aux glycopeptides

L’exposition de S aureus à la vancomycine influence la physiologie globale de l’organisme, entraînant des altérations métaboliques et physiologiques significatives De telles adaptations peuvent permettre une activité atténuée d’autres molécules antimicrobiennes telles que les peptides microbicides plaquettaires, molécules endogènes dont l’activité bactéricide est atténuée le régulateur du gène accessoire agr est diminué et lorsque l’organisme est exposé à la vancomycine in vitro et in vivo Par conséquent, l’activité réduite d’autres antimicrobiens, tels que la daptomycine, sur le S aureus exposé aux glycopeptides peut être une autre conséquence de ces effets globaux. Les mécanismes de Cui et al suggèrent que les parois cellulaires épaisses induites par le glycopeptide nuisent à la diffusion de la daptomycine, une molécule ayant un poids moléculaire de & gt; D, pour cibler les sites dans la membrane cellulaire Une étude récente utilisant le séquençage du génome entier a détecté des mutations dans les gènes rpoC et yycH dans le SARM traité par la vancomycine et la rifampicine. Des mutations ont été associées à la résistance à la daptomycine, même si le patient n’a jamais reçu de daptomycine

Implications cliniques de Dempomycin MIC Creep

La connaissance de la résistance clinique à la daptomycine trouve son origine dans des observations de diverses régions géographiques, notamment aux États-Unis et en Europe, où l’échec clinique était associé à une augmentation des CMI de daptomycine Ces patients présentaient des infections staphylococciques ou entérococciques associées à l’arthrite septique , ostéomyélite [,,], thrombophlébite septique , et / ou endocardite De nombreuses infections sont également survenues en présence de cathéters intravasculaires et d’autres dispositifs prothétiques [,,] Pour ces patients, les agents étiologiques infectieux étaient présents en grand nombre, nécessitant une intervention chirurgicale. Dans une étude randomisée sur la daptomycine par rapport à la thérapie standard, la vancomycine ou la pénicilline antistaphylococcique semisynthétique, toutes deux administrées avec de la gentamicine à faible dose initiale pour la bactériémie à S aureus et l’endocardite, Fowler et coll. ] a rapporté sur le développement des CMI croissantes en% de patien ts traités avec de la daptomycine et chez% des patients traités par vancomycine Cette étude a fourni un ensemble de données prospectif unique de & gt; Dans un modèle de souris neutropéniques, les isolats obtenus avant et après l’instauration du traitement par la daptomycine ont répondu à une concentration de daptomycine inférieure à celle de la souche causée par la daptomycine. l’exposition clinique à la daptomycine, qui a été calculée en utilisant les données pharmacocinétiques de chaque patient

Est-ce que les preuves cliniques de la résistance croisée entre la vancomycine et la daptomycine existent

Comme discuté ci-dessus, plusieurs rapports ont lié l’augmentation des CMI de vancomycine à l’augmentation des CIM de la daptomycine [,,], bien qu’aucun mécanisme définitif pour cette association n’ait été élucidé Certains rapports impliquaient des isolats de patients très expérimentés, et d’autres impliquaient des groupes d’isolats. En pratique clinique, la plupart des patients reçoivent un traitement initial par la vancomycine en attendant les rapports de spéciation et de sensibilité du laboratoire de microbiologie. Jusqu’à présent, la daptomycine a été administrée comme traitement de rattrapage à la suite de l’échec de la vancomycine . dans l’étude rapportée par Fowler et al , la plupart des patients ont reçu un traitement par vancomycine pendant quelques jours avant de commencer un traitement par daptomycine ou un traitement standard. Dans une étude post hoc de patients infectés par le SARM, Rehm et al ont rapporté que Un antécédent de traitement par la vancomycine n’a eu aucune incidence sur les résultats cliniques de la daptomycine. Tableau des patients traités Bien que ces observations aient porté sur un échantillon de patients traités dans un essai randomisé contemporain, l’analyse n’a pas été prédéfinie et a été limitée par la durée relativement courte de l’exposition antérieure à la vancomycine.

Tableau View largeTélécharger les résultats obtenus avec succès pendant des semaines après la fin du traitement par la daptomycine ou la vancomycine chez des patients atteints de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et d’endocarditeTable View largeTélécharger les résultats obtenus après la fin du traitement par daptomycine ou vancomycine chez des patients atteints de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et d’endocardite

La résistance à la daptomycine et le traitement des infections à S Aureus: implications et recommandations

Les isolats de S aureus sensibles à la vancomycine avec des CMI plus élevées, – μg / mL montrent des taux accrus d’hétérorésistance intermédiaire de la vancomycine et un échec du traitement par la vancomycine. L’activité bactéricide in vitro est associée à une meilleure efficacité clinique. réponse à la prise en charge de la bactériémie La vancomycine est bactériostatique contre les isolats hVISA et VISA Plusieurs études récentes ont associé des CMI de vancomycine élevées à des CMI élevées de daptomycine. La signification clinique de cette observation microbiologique est inconnue. La daptomycine est l’agent bactéricide in vitro le plus puissant contre les isolats de S aureus, AVISA et VISA , et s’est révélé efficace pour traiter les patients atteints de bactériémies à S aureus et d’endocardite droite, dont la plupart ont reçu un traitement antérieur par la vancomycine. L’exposition à la vancomycine seule n’a pas encore été prouvée. Dans l’essai randomisé par Fowler et al sur la daptomycine pour le traitement de la bactériémie à S aureus et de l’endocardite,% des patients ont arrêté le traitement en raison d’une augmentation des taux de créatine phosphokinase. En outre, la daptomycine a également été associée à Prise de ces faits ensemble, pour les patients chez lesquels un traitement bactéricide est médicalement souhaitable, y compris les patients atteints de bactériémie à SARM, en particulier l’endocardite et peut-être les patients atteints de SARM. Infections et neutropénie, la daptomycine peut être l’agent de choix.Pour traiter les patients atteints de bactériémie à S. aureus, les cliniciens doivent obtenir une CMI précise de la vancomycine, en complétant les méthodes automatisées par des méthodes quantitatives, si nécessaire. Chez les patients présentant un sepsis non respiratoire, le choix du traitement empirique contre le SARM doit être basé sur la probabilité de bactériémie à SARM, les profils de susceptibilité locaux à la vancomycine, les facteurs de l’hôte et la sévérité de la maladie. Le traitement peut inclure de la daptomycine s’il y a une forte possibilité, sur la base de données microbiologiques locales ou d’un traitement récent à la vancomycine chez le patient infecté, que les isolats aient une CMI de vancomycine de & gt; μg / mL Cette recommandation est basée sur des données collectives montrant une faible réponse clinique à la vancomycine chez les patients pour lesquels un traitement alternatif peut être supérieur. L’échec du traitement initial ou l’aggravation clinique de l’état du patient devraient déclencher des commandes pour les cultures de suivi et les tests MIC. évaluation soigneuse des foyers métastatiques d’infection L’incapacité à reconnaître et à traiter les sources et les foyers d’infection sont des causes fréquentes d’échec clinique chez les patients infectés par S aureus; Le développement d’un traitement antimicrobien efficace contre S. aureus continuera à défier les chercheurs et les cliniciens. Les tentatives de prédire le succès du traitement par la vancomycine pour les infections à SARM sur la base des définitions microbiologiques de la susceptibilité ont échoué. En résumé, la daptomycine est disponible sur le plan clinique depuis septembre et a été largement étudiée en laboratoire et dans des essais cliniques, ce qui a conduit à l’approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement. des infections cutanées et des tissus mous et de la bactériémie à S aureus et de l’endocardite droite mais pas pour le traitement de la pneumonie [,,] Des mutations associées à des CMI daptomycines accrues ont été identifiées, améliorant notre compréhension du rôle des mécanismes génétiques dans le développement. Les études in vitro suggèrent une corrélation entre l’augmentation des CMI de la vancomycine et l’augmentation des CMI de la daptomycine, bien que la pertinence clinique de cette relation ne soit pas claire cliniquement, l’échec du traitement a été associé à l’augmentation des CMI. bactériémie aureus et endocardite L’impact à long terme de cette observation sur l’utilité du traitement par la daptomycine ne peut pas encore être défini Une attention particulière aux résultats des cultures de suivi et des profils de sensibilité est essentielle dans le traitement des infections profondes à S aureus. Bien que les microbiologistes et les cliniciens doivent surveiller la résistance à la daptomycine des isolats, les données disponibles appuient son utilisation dans le traitement de la bactériémie à SARM et de l’endocardite, à la fois et thérapie de sauvetage

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