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Bioagents antibactériens basés sur les principes de la biologie des bacteriophages: un aperçu

Les bactériophages ont été découverts il y a près d’un siècle Avec l’avènement des antibiotiques, l’utilisation des bactériophages pour le traitement des infections est tombée en désuétude en médecine occidentale Face à l’augmentation de la résistance aux antibiotiques, les phages et leurs produits sont redécouverts comme bioagents antibactériens. Les exemples sont présentés pour mettre en évidence leur promesse thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement des infections bactériennes, y compris les organismes multirésistants chez les humains et les animaux, et leur utilisation en tant que décontaminants des aliments et des environnements. le comportement in vivo des phages et des lysines, des dialogues entre les chercheurs et les organismes de réglementation sont nécessaires pour publier des directives pour la fabrication et la formulation des bactériophages à usage humain Seuls des essais contrôlés randomisés en double aveugle détermineront si les phages et les lysines sont sûrs et efficaces. Compléments ou alternatives à l’antibiothérapie pour les infections à germes multirésistants

bactériophages, lysines, bactéries multirésistantesVoir le commentaire éditorial de Brüssow en pages -L’Organisation mondiale de la santé L’OMS a déclaré que la résistance aux antimicrobiens est l’une des plus grandes menaces pour la santé humaine Il existe un besoin urgent de développement d’agents antimicrobiens; Le nombre de nouveaux médicaments antibactériens approuvés pour la commercialisation aux États-Unis continue de baisser Une meilleure compréhension des micro-organismes commensaux suggère que le maintien du microbiome constitue une clé pour prévenir la colonisation et l’infection par des médicaments multirésistants Organismes MDR Par conséquent, les stratégies actuelles utilisées pour lutter contre la prolifération d’organismes MDR se concentrent sur une utilisation plus judicieuse des antibiotiques et des méthodes de restauration du microbiote indigène. En outre, la découverte d’une thérapie antimicrobienne préservant le microbiome devrait être soulignée. dans le traitement des bactériophages a été renouvelé Cette vue d’ensemble sert à décrire les applications potentielles des phages de bactériophages et de leurs lysines pour la prévention et le traitement des infections

Méthodes

Une recherche documentaire a été effectuée en utilisant Medline National Library of Medicine, Bethesda, Maryland; années – et Embase Elsevier, Amsterdam, Pays-Bas; Mots clés utilisés: bactériophage, lysine, bactéries multirésistantes, biofilm, traitement, prévention, prophylaxie La recherche s’est limitée aux publications de langue anglaise Étant donné les limites de mots et de références de cet article, seule une sélection de la littérature examinée a été incluse

PRINCIPES DE BIOLOGIE DU PHAGE

Les phages sont des virus bactériens et occupent des habitats où prolifèrent les bactéries. Les phages sont classés en familles selon leur morphologie, type d’acide nucléique et présence ou absence d’enveloppe ou de lipide. La majorité des phages sont des phages à queue composés d’une tête et d’une queue icosaédrique. Selon les caractéristiques morphologiques de la queue, ils sont classés en familles, Myoviridae, Siphoviridae, et Podoviridae Deux types de phages peuvent être différenciés en fonction de la façon dont ils infectent leurs bactéries hôtes Figure Phages tempérés subissent un cycle lysogène durant lequel ils intègrent leurs chromosomes dans le génome bactérien et restent dans un état dormant comme prophage Lorsque la bactérie hôte rencontre des circonstances conduisant à des dommages à l’ADN, les prophages peuvent être activés et activer le cycle lytique. modifier le phénotype de leurs bactéries cibles Ils sont un facteur clé dans l’acquisition des facteurs de virulence Les Escherichia coli entérohémorragiques qui contiennent des toxines Shiga codées par le prophage , et la toxine du choléra codée par le prophage [Vibrio cholerae] Les prophages cryptiques de E. coli ont été montrés comme des bactéries entériques. coder les gènes pour la résistance aux antibiotiques et autres facteurs de stress environnementaux Pour ces raisons, les phages tempérés ne sont pas considérés pour des applications thérapeutiques, sauf s’ils ont été génétiquement modifiés

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives Cycle de vie lytique et lysogèneFigure View largeTéléchargement de diapositives Cycle de vie lytique et lysogèneLes phages lytiques d’blocate suivent un cycle infectieux par lequel ils se multiplient de manière exponentielle dans la cellule bactérienne. disséminer le phage de la descendance après lyser la cellule bactérienne De petites quantités de lysines recombinantes purifiées ajoutées à l’extérieur aux bactéries gram-positives entraînent une lyse immédiate Les lysines sont des agents antimicrobiens candidats aux bactéries gram-positives seulement Les phages sont hautement spécifiques en ce qui concerne leur gamme d’hôtes et seulement rarement capable d’infecter à travers des espèces bactériennes ou des genres des phages polyvalents Par conséquent, la thérapie de phage est fortement visée sans dommages collatéraux à la flore locale, et sans résistance croisée avec des antibiotiques

Tableau Comparaison des bactériophages, endolysines et antibiotiques comme antimicrobiens systémiques Facteur Bactériophages Endolysines Antibiotiques Action clinique Bactéricide Bactéricide Bactéricide ou bactériostatique Capacité d’éliminer le biofilm Oui Oui Non Lieu d’action Concentrés sur le site de l’infection Auto-amplification dépendante de la charge bactérienne de l’hôte Ne pas nécessairement concentrer sur le site de l’infection Ne pas nécessairement se concentrer sur le site de l’infection Spectre antibactérien et ses conséquences Cible spécifiqueNe peut pas être utilisé pour thérapie empiriqueLe spectre étroit peut être surmonté par des cocktails de phages polyvalentsPas de dommages collatéraux à la flore indigène Cible spécifiqueNe peut pas être utilisé pour thérapie empiriqueSeulement efficace contre le gramme Organismes positifs Aucun dommage collatéral à la flore indigène Plus large Peut être utilisé pour la thérapie empiriqueSpécificité spécifique au médicamentPeut causer des dommages collatéraux à la flore indigène Risque pour le développement de la résistance Facteurs inducteurs principalement inconnusMonophag Les préparations peuvent être surmontées en sélectionnant de nouveaux phages ciblant le variant hôte résistant en quelques jours.Les mutations résistantes peuvent avoir un impact négatif sur la forme ou la virulence des bactéries Aucune résistance connue à l’heure actuelle Facteurs inducteurs principalement connusSelon les mécanismes biochimiques non limités aux bactéries cibles Effets secondaires Inconnu Inconnu Suffisamment connu Efficacité Non prouvée Non prouvé Facteur prouvé Bactériophages Endolysines Antibiotiques Action clinique Bactéricide Bactéricide Bactéricide ou bactériostatique Capacité à éliminer les biofilms Oui Oui Non Lieu d’action Concentrés sur le site de l’infection Auto-amplification dépendante de la charge bactérienne de l’hôte Ne se concentre pas nécessairement sur le site de l’infection Pas nécessairement concentré sur le site de l’infection Spectre antibactérien et ses conséquences Cible spécifiqueNe peut pas être utilisé pour thérapie empiriqueLe spectre étroit peut être surmonté par des cocktails de phages polyvalentsAucun dommage collatéral à la flore indigène Cible spécifiqueNe peut pas être utilisé pour thérapie empiriqueSeulement efficace contre les organismes Gram positifAucun dommage collatéral aux indigènes Flore BroaderCan être utilisé pour la thérapie empiriqueSpectrum drug specificCan causer des dommages collatéraux à la flore indigène Risque pour le développement de la résistance Facteurs inducteurs principalement inconnusMonophages préparatoires: highChambres de cocktail: inférieurLe développement de variants résistants peut être surmonté par la sélection de nouveaux phages ciblant le variant hôte résistant en quelques jours. aptitude bactérienne ou virulence Aucune résistance connue à l’heure actuelle Facteurs inducteurs principalement connusDépend des mécanismes biochimiques non limités aux bactéries cibles et aux classes d’antibiotiques uniquesDéveloppement de nouveaux antibiotiques efficaces contre les bactéries résistantes qui prennent du tempsLes bactéries résistantes peuvent avoir une forme physique plus élevée ou diminuée et / ou une virulence Effets secondaires Inconnu Inconnu Suffisamment connu Efficacité Non prouvée Non prouvée Voir grand

ISOLATION DU PHAGE LYTIQUE ET DOSAGE

Les phages lytiques naturels sont isolés par enrichissement d’échantillons de leur habitat naturel, à savoir les eaux usées ou le matériel patient avec la souche bactérienne spécifique à laquelle ils sont spécifiques Après incubation, les plaques lytiques sont récupérées et purifiées et multipliées dans l’hôte bactérien Les phages sont génétiquement caractérisés pour exclure les cassettes lysogéniques, les gènes indésirables et les facteurs de virulence connus La technologie de base est bien établie Des préparations monophasiques ou des cocktails de phages contenant plusieurs phages ciblant différentes souches du même pathogène, et / ou des pathogènes de différentes espèces bactériennes sont utilisés Les cocktails de phages minimisent le potentiel de résistance car les récepteurs des phages sur la paroi bactérienne sont très spécifiques aux phages Pour cette raison, les cocktails de phages devraient être utilisés de préférence. Les phanères peuvent être appliquées comme thérapie locale ou systémique. un médicament exponentiel auto-amplifiant Que leur amplification dépende ou non d’un seuil distinct de densité de bactéries sensibles, seulement au-dessus duquel leur nombre augmente, est un sujet de discorde. Cependant, le succès de la thérapie phagique dans l’infection aiguë est déterminé non seulement par le type de phages et Les bactéries impliquées, mais aussi par la densité bactérienne réelle au moment de l’application, et leur cinétique de prolifération. Le moment du traitement est moins crucial dans les infections chroniques où il y a abondance de bactéries Plusieurs modèles mathématiques basés sur des études in vitro existent. décrire l’interaction entre les phages et les bactéries ; Cependant, des données in vivo sont nécessaires pour les valider. Les essais à ce jour ont utilisé des doses de bactériophages entre et des unités formant des plaques PFU La thérapie aux phages est utilisée en Russie, en République de Géorgie et en Pologne depuis le début du siècle. Cependant, une preuve systématique de l’efficacité, la documentation des effets indésirables, pharmacocinétique et dosage chez les animaux et les humains n’a pas été faite, une condition préalable à l’approbation des phages comme médicaments antibactériens par la Food and Drug Administration des États-Unis. Des études récentes portent sur certains de ces domaines et seront abordées ci-dessous

APPLICATIONS POTENTIELLES POUR LA THÉRAPIE ET ​​LA PRÉVENTION

Efficacité et sécurité chez les animaux

Des études d’efficacité et de sécurité ont été réalisées en utilisant différents modèles animaux, des combinaisons bactéries / phages et en se concentrant sur diverses infections. Quelques exemples de traitement par les phages administrés par voie intrapéritonéale et inhalée chez la souris seront décrits ci-dessous pour souligner l’importance de la dose, du administration Des études d’efficacité des injections ENB de phages intrapéritonéaux uniques pour le traitement de l’infection à Enterococcus faecium septicémie résistante à la vancomycine en quelques heures ont montré% de survie des souris à une dose de multiplicité d’infection. le rapport des phages adsorbés ou infectants sur les bactéries totales de – si administré minutes après inoculation intrapéritonéale, alors qu’une MOI de et a abouti à des taux de survie de% et%, respectivement Traitement avec une MOI de pourrait être reportée jusqu’à heures pour sauver% des animaux , mais au-delà, la morbidité augmente et la mortalité survient. Cependant, même avec des retards et des heures où toutes les souris sont moribondes,% des animaux se rétablissent complètement Le phage ENB utilisé est immunogène Titres d’immunoglobuline G IgG et l’immunoglobuline M IgM augmentée et repliée, respectivement, après le troisième d’une série d’injections intrapéritonéales mensuelles à une dose de PFU. Par la suite, les taux d’IgG n’ont pas changé de manière significative. Aucune réaction anaphylactique ou autre n’a été observée. Des résultats similaires ont été obtenus en utilisant une seule injection intrapéritonéale d’un cocktail de phages pour sauver des souris avec Pseudomonas aeruginosa infec Inhalation de phages pour infection pulmonaire difficile à traiter ont été testés dans des modèles d’infection pulmonaire chez la souris Inhalation intranasale de phages MOI – infecté par un inoculum létal P aeruginosa était curatif dans un laps de temps limité après les heures d’infection, et: survie de%, %, and%, respectivement Les débris bactériens libérés n’étaient pas pro-inflammatoires Si une seule dose élevée de phages était administrée des heures avant une provocation bactérienne intranasale létale,% des animaux étaient protégés, alors que tous les animaux mouraient après une dose équivalente de Phages inactivés Le taux d’élimination des phages dans les poumons des souris non infectées était d’environ une demi-log par jour, ce qui suggère que le traitement préventif des phages pourrait être efficace si l’infection survient plusieurs jours plus tard. des marqueurs inflammatoires par rapport à l’administration du diluant, en fonction de la pureté de la préparation du phage Dans un Burkholderia cenocepaci non létal aigu une infection pulmonaire, une seule injection intrapéritonéale de phages quelques heures après inoculation ont réduit la densité bactérienne et les niveaux de marqueurs inflammatoires dans les poumons des souris au jour de l’infection Les phages appliqués par voie intranasale étaient inefficaces dans cette condition, corroborant les résultats de Debarbieux et al. al La différence d’efficacité des modèles de phages administrés par voie intrapéritonéale et intranasale est inexpliquée Carmody et al. ont émis l’hypothèse que cela pourrait être dû à l’incapacité des phages à atteindre les bactéries situées dans l’interstitium pulmonaire .

Efficacité et sécurité chez les humains

Les premières études de la thérapie phagique chez l’homme respectant les normes de la FDA et de l’EMA ont impliqué des applications de phages topiques et oraux. Fait intéressant, certains cocktails de phages ont obtenu l’approbation de la FDA en tant que décontaminants alimentaires

Thérapie phagique topique

L’otite chronique causée par P aeruginosa, une infection difficile à traiter due à la production de biofilms et à la pharmacorésistance, a été la cible d’une phase prospective, randomisée, en double aveugle / essai de thérapie phagique chez l’homme, avec les résultats cliniques la mesure des résultats primaires et les comptages bactériens comme critère de jugement secondaire A – cocktail de phages à la dose de chaque phage utilisé Les isolats de patients étaient sensibles à au moins de ces phages Vingt-quatre patients, randomisés:, ont été traités avec une dose unique de cocktail de phages ou le diluant utilisé comme placebo Amélioration clinique significative par rapport aux valeurs de référence mesurée avec une échelle visuelle analogique P = et réductions significatives du nombre de P aeruginosa P & lt; ont été observés par rapport au placebo Aucun effet secondaire à signaler ou évidence de toxicité locale ou systémique La durée médiane de la réplication des phages était de plusieurs jours et la clairance de tous les phages a été observée après résolution de l’infection. d’un cocktail de phages pour le traitement des ulcères de jambe veineux Le cocktail contenait des phages de P aeruginosa, Staphylococcus aureus et E coli à une concentration de × PFU / mL de chacun des monophages constitutifs Quarante-deux patients présentant une veineuse pleine épaisseur ulcères de la jambe de & gt; des jours, avec ou sans signes cliniques d’infection, ont été inclus dans l’étude et randomisés: Soit une préparation de phages ou une solution saline stérile a été appliquée chaque semaine à l’aide d’un dispositif de débridement ultrasonique Aucune évidence de toxicité locale ou systémique n’a été observée

Phages pour la prévention des maladies d’origine alimentaire et hydrique

Les phages ont été isolés de nombreux produits alimentaires, et en grand nombre de produits fermentés tels que le yogourt, le fromage et la choucroute ListShield approuvé par la FDA, un cocktail de phages qui peut être pulvérisé sur les aliments pour réduire la contamination par Listeria EcoShield, cocktail de phages ciblant E coli O: H, approuvé par la FDA dans autorisation FDA pour GRAS Généralement reconnu comme sûr est actuellement en attente pour un cocktail de phages ciblant Salmonella enterica SalmoFresh Utilisation vétérinaire des phages pour la prévention de la colonisation, la décolonisation et le traitement des infections Les phages semblent jouer un rôle prédominant dans l’éradication des épidémies de choléra, car la prévalence des phages V cholerae environnementaux est inversement corrélée avec les épidémies saisonnières de choléra Recherche pour déterminer l’efficacité des cocktails de phages pour l’eau potable décontamination dans les zones épidémiques serait d’intérêt Le traitement par Vibrio phage comme prévention a montré une amélioration de la maladie chez un rabbin t modèle d’infection cholérique

Phages pour le traitement des maladies diarrhéiques

La thérapie par les phages par voie orale est actuellement évaluée comme traitement contre les maladies diarrhéiques dues à l’eau contaminée Les essais humains se sont jusqu’à présent concentrés sur E. coli Deux essais d’innocuité, un avec un seul phage T aux doses de × et × mL / jour × jours et un avec des phages cocktail T-like à une dose de × PFU / mL / jour × jours ont été effectués chez des volontaires sains et des sujets, respectivement Aucun effet indésirable n’a été signalé selles Phage-positives à un La souche indicatrice E coli a augmenté avec la dose Ni le phage T ni les anticorps dirigés contre le phage n’ont été détectés dans le sérum des patients. Un essai pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’un cocktail phagique pour traiter E. coli entérotoxinogène et E. coli entéropathogène Diarrhée induite chez les enfants au Bangladesh est en cours clinicaltrialsgov identifier: NCT Une considération importante est que la libération massive de lipopolysaccharide de E coli lysé chez les personnes infectées pourrait conduire à des effets secondaires non observés dans les essais de sécurité de la guérison Un événement relativement récent illustre comment les phages pourraient être utiles pour le traitement des infections dues aux souches E. coli entérohémorragiques problématiques. En été, l’Allemagne a connu une épidémie importante d’E. coli entérohémorragique d’origine alimentaire. L’épidémie O: H a causé des souffrances et des décès considérables. Les antibiotiques ont été contre-indiqués en raison de l’activation de l’expression de la toxine de Shiga. Merabishvili et al. ont utilisé cette souche d’E. coli pour démontrer que la sélection rapide et la caractérisation génétique des phages thérapeutiques candidats de sources environnementales dans le cadre d’une l’épidémie est possible en quelques jours seulement

Effet sur le biofilm

Les dispositifs médicaux à demeure ont tendance à être colonisés par des bactéries productrices de biofilms qui peuvent agir comme un foyer d’infection en évitant le système immunitaire de l’hôte et / ou la tolérance aux agents antimicrobiens. pendant, pendant, après ou de façon répétée après une nuit d’inoculation avec des unités formant des colonies CFU / mL P aeruginosa pour la prévention de la formation de biofilm in vitro par P aeruginosa sur des segments de cathéters Foley revêtus d’hydrogel Si une préparation monophage était utilisée, Des études similaires ont montré une prévention réussie du biofilm par d’autres pathogènes Une autre étude a démontré un mécanisme intéressant et novateur de prévention du biofilm via la synergie entre le phage et la bactérie probiotique. Prétraitement d’une bactérie probiotique préparation de monophage × PFU / mL seul vs prétraitement avec E. coli HU bénin plus phage pour prévenir le biofilm f L’ormation par P aeruginosa sur un cathéter urinaire en silicone a montré que l’adhérence aux cathéters était inférieure aux unités logarithmiques lorsqu’elles étaient prétraitées avec E coli et phage aux heures et aux unités logarithmiques inférieures aux heures en% des expériences, et complètement empêchée en% des expériences par rapport à aucun prétraitement Escherichia coli ou phage seul n’a eu aucun effet Le manque d’efficacité du phage comparé à d’autres études serait dû à l’absence d’un revêtement d’hydrogel empêchant l’adsorption des phages Dans un modèle de S-résistant à la méthicilline infection à MRSA aureus et P aeruginosa, les injections locales de bactériophages ont été combinées avec l’administration intrapéritonéale de téicoplanine ou d’imipénème / cilastatine plus amikacine Dans le groupe MRSA, le nombre d’unités UFC par animal a été réduit par le phage plus antibiotique par rapport au témoin Phage ou traitement antibiotique seul était moins efficace Biofilm a été complètement résolu dans le groupe de traitement de phage MRSA plus antibiotique comme mesuré par e Microscopie au lectron indiquant une activité synergique Dans le groupe P aeruginosa, l’épaisseur du biofilm ne différait pas entre les groupes de traitement

ENDOLYSINS DE PHAGE

Les lysines sont obtenues par clonage de la cassette de lysine des bactéries Gram-positives respectives, expression et purification de la protéine. Les modèles animaux ont montré une spécificité et une efficacité élevées des lysines natives ou recombinantes pour le traitement de la colonisation / infection bactérienne Gram positif sur les muqueuses. membranes sans affecter la flore normale ClyS, une lysine chimérique active contre S aureus y compris SARM, éradiquée S aureus / SARM sensibles à la méthicilline significativement mieux que la mupirocine dans un modèle de souris de colonisation / infection cutanée En raison de la courte demi-vie, Plusieurs doses systémiques, ou posologie constante, ou application directe dans les compartiments profonds étaient nécessaires Une synergie de la lysine ClyS avec l’oxacilline à des doses non individuellement protectrices contre l’infection à SARM a été observée in vivo, indiquant une étude plus approfondie de leur utilisation Les lysines sont immunogènes; cependant, les anticorps dirigés contre les lysines spécifiques de Bacillus anthracis PlyG, de Streptococcus pyogenes PlyC ou de Streptococcus pneumoniae Pal n’ont pas neutralisé leur activité hydrolytique in vitro, pas plus que les anticorps contre la lysine pneumococcique Cpl- in vivo. date , probablement due à la coévolution du domaine de liaison de l’enzyme lytique et des bactéries hôtes au cours des millénaires pour cibler une molécule unique et essentielle dans la paroi cellulaire bactérienne pour améliorer la survie des phages Cholin, une molécule de paroi cellulaire indispensable pour S pneumoniae et cible pour la lysine pneumococcique, est un exemple PlyC, une lysine contre Streptococcus equi, l’organisme causal de la maladie des chevaux étranglés, a été évalué comme un désinfectant environnemental Il était parfois plus actif que les désinfectants oxydants disponibles dans le commerce et efficacité conservée indépendamment du matériau de surface, présence de détergents non ioniques, d’eau dure et de matière organique [ ] Les lysines actives contre le SARM et les entérocoques résistants à la vancomycine ont été caractérisées , et la pensée de leur utilisation pour la désinfection de surface ciblée dans les hôpitaux est alléchante

CONCLUSIONS

La thérapie antibactérienne basée sur la biologie des phages a le potentiel pour de nombreuses applications, surtout pour la prévention et le traitement des infections dues aux organismes MDR. Les travaux de Merabishvili et al plaident également pour la thérapie des phages comme un et pourrait inciter les autorités compétentes telles que l’OMS et / ou les Centers for Disease Control européens et américains à créer des directives réglementaires et des banques de phages pour permettre aux médecins d’utiliser les phages comme outils supplémentaires dans le traitement des épidémies d’infections pratiquement incurables. Pour établir si les phages et les lysines peuvent être utilisés comme adjuvants et / ou alternatives aux antibiotiques, des programmes de recherche coordonnés et financés pour étudier leur comportement in vivo chez des sujets sains et malades. conditions sont nécessaires En raison de la limitation de cet aperçu, les zones qui ont besoin Les organismes de réglementation devraient être encouragés par les chercheurs de base et les cliniciens à publier des lignes directrices pour la fabrication et la formulation de cocktails de phages et de préparations de lysine à usage humain, ainsi que des lignes directrices pour les essais cliniques. -des essais conçus, randomisés, aveugles et contrôlés prouveront ou infirmeront leur efficacité

Phage Evaluation de la pharmacocinétique dépendant du compartiment pour mieux définir la voie d’administration / intervalle dose / dose Evaluation de l’immunogénicité et de ses conséquences neutralisation des anticorps Caractérisation du produit phagique par séquençage de l’ADN et système de lots de semences Les milieux de croissance soulèvent des inquiétudes sur la maladie à prion Stabilité et stérilité des préparations de phages Cadre juridique incluant les droits de brevet Cadre réglementaire pour les essais cliniques humains Parrainage des essais cliniques Lysine Évaluation de la pharmacocinétique compartimentée pour mieux définir la voie d’administration / intervalle dose / dosage Test de stabilité de préparations à base de lysine Cadre réglementaire pour les essais cliniques chez l’humain Parrainage pour les essais cliniques Phage Évaluation de la pharmacocinétique dépendant du compartiment afin de mieux définir la voie d’administration / l’intervalle dose / posologie Evaluation de l’immunogénicité et conséquences de ces anticorps neutralisants Caractérisation du produit phagique par séquençage d’ADN et système de lots de semence Prévention des milieux de croissance soulevant des inquiétudes sur la maladie à prion Stabilité et stérilité des préparations de phages Cadre légal incluant les droits de brevet Cadre réglementaire des essais cliniques humains essais Lysine Évaluation de la pharmacocinétique dépendant du compartiment pour mieux définir la voie d’administration / dose / intervalle de dosage Test de stabilité des préparations de lysine Cadre réglementaire pour les essais cliniques chez l’humain Parrainage pour les essais cliniques View Large

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient le Dr Leonard Mermel pour avoir révisé le manuscrit et Natasha Ethier pour son aide à la conception graphique Conflits d’intérêts potentiels Les deux auteurs: Aucun conflit signalé Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. le contenu du manuscrit a été divulgué

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