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Nouveau Pyrazine Amide Compounds

: Novel Pyrazine Amide CompoundsPatent / numéro de demande de brevet: WO2015018754A1Publication date: 12 février 2015Priority Application: EP13179737.5Priority date: 8 août 2014Inventors: Wiedenmayer, D .; Hamprecht, D .; Heckel, A.Assignee Société: Boehringer Ingelheim International GMBH Zone de maladie: les maladies respiratoires et les allergiesCible biologique: canal épithélial de sodium (ENaC) Résumé: Le canal sodique épithélial (ENaC), également appelé le canal sodique non-neuronal 1 (SCNN1) et le canal sodique sensible à l’amiloride (ASSC) est un canal ionique lié à la membrane qui est formé de trois sous-unités distinctes désignées par &#x003b1 ;, &#x003b2 ;, &#x003b3 ;. Chaque sous-unité est constituée de deux régions transmembranaires reliées par une boucle extracellulaire. Il a été rapporté que les canaux fonctionnels ont une stoechiométrie de type α 2 β 1 γ 1, bien que d’autres arrangements fonctionnellement actifs n’aient pas été exclus. Le passage de Na + à travers ENaC est l’étape de limitation de vitesse dans le transport épithélial Na +, un processus clé dans le contrôle de diverses fonctions corporelles telles que le maintien de fluide sur la surface apicale des cellules épithéliales alvéolaires dans le tissu pulmonaire. Un contrôle serré du volume de liquide recouvrant les cellules épithéliales apicales dans les voies aériennes est nécessaire afin de prévenir l’infection et de faciliter les échanges gazeux normaux. L’activité ENaC aberrante a été associée à des affections respiratoires telles que bronchite, bronchite obstructive chronique (COPD), asthme, bronchiectasie, alvéolite allergique, rhinite, sinusite chronique, fibrose kystique, carence en I-antitrypsine, toux, emphysème pulmonaire, les maladies pulmonaires interstitielles, l’alvéolite, les voies respiratoires hyperactives, les polypes nasaux, l’œdème pulmonaire et la pneumonite d’origine différente. La présente invention concerne une série de nouveaux pyrazine amides capables d’inhiber l’ENaC, qui peuvent être utiles pour le traitement des conditions susmentionnées.Classes de composés importantes: Définitions: Rl est choisi parmi méthyle, HO (O) C – CH2 &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – O (O) C – CH2 &#x02013 ;, Cl (C1 – 4 – alkyle) 3N – CH2 – CH2 &#x02013 HN (O) C – CH2 – ou aryle;   R6 est choisi parmi H ou C1 – 4 – alkyle;   R2 est choisi parmi C1 – 4 – alkyle;   R3 est choisi parmi C1 – 4 – alkyle, facultativement substitué par un ou deux groupes choisis parmi   C5 – 6 – cycloalkyle, indolyle, HO (O) C &#x02013 ;, – 4 – alkyle – O (O) C – C5 – 6 – cycloalkyle ߝ O (O) C &#x02013 ;, aryle-O – éventuellement substitué par C1 – alkyle – O &#x02013 ;, aryl-C1 – 4 &numsp &numsp   &numsp &numsp   &numsp &numsp &numsp substitué par C1 &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp   &numsp # ou aryle éventuellement substitué par un ou deux R3.1 &#x02013 ;, R3.1 – O &#x02013 ;, R3.1 – CH2 – R3.1 – CH2 – O &#x02013 ;, halogène, ou NC &#x02013 ;, où   R3.1 est sélectionné indépendamment parmi H, C1 – 4 – alkyle, benzyle, HO (O) C &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – O (O) C &#x02013 ;, HO – CH2 &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – O – CH2 &#x02013 ;, (C1 – 4 – alkyle) 2N – CH2 &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – (O) 2S, H – [O – CH2 – CH2] &#x02013 ;, R3.1.1HN (O) C &#x02013 ;, (R3.1.1) 2N (O) C &#x02013 ;, R3.1.2HN (O) C – ou (R3.1.2) 2N ( O) C-, où   n vaut 3, 4 ou 5,   R3.1.1 est sélectionné indépendamment parmi H, H – [O – CH2 – CH2] 2 &#x02013 ;, H – [O – CH2 &#x020 13; CH2] 3 – ou un hétérocyclyle à cinq, six ou neuf chaînons, dans lequel un, deux ou trois éléments sont remplacés par un élément choisi indépendamment parmi N, O ou S; chaque hétérocyclyle à cinq, six ou neuf chaînons éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi C1 – 4 &#x02013 ;, HO &#x02013 ;, HO – 4 – alkyle &#x02013 ;, ou O = ou   deux substituants R3.1.1 ensemble avec l’atome d’azote ils sont liés pour former un hétérocyclyle à cinq, six ou neuf membres, dans lequel un ou deux autres éléments sont remplacé par un élément sélectionné indépendamment parmi N, O ou S; chaque hétérocyclyle à cinq, six ou neuf chaînons éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi C1 – 4 – alkyle, C1 – 4 – O – ou O =, et   R3.1.2 est indépendamment alkyle ramifié ou non ramifié C1 – 4 – éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi O =, NC &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – ; O &#x02013 ;, (C1 – 4 – alkyle) 2N &#x02013 ;, Cl (C1 – 4 – alkyle) 3N &#x02013 ;, HO (O) C &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – O (O) C &#x02013 ;, HO (O) 2S &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – (O) 2S &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – (O) 2S – (C1 – 4 – alkyle) 2OP – ou un hétérocyclyle ou un hétéroaryle à cinq ou six membres, dans lequel un ou deux éléments sont remplacés par un élément choisi indépendamment parmi N ou O;   chaque hétérocyclyle ou hétéroaryle à cinq ou six chaînons étant éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi C1 – 4 – alkyle ou O =;   R4 est indépendamment choisi parmi C1 – 4 – alkyle, facultativement substitué par un ou deux groupes choisis parmi C5 & lw2013; cycloalkyle, indolyle, HO (O) C &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – O (O) C – C5 – 6 – cycloalkyle – OO (0) C &#x02013 ;, aryle – O – éventuellement substitué par C1 – alkyle – O &#x02013 ;, aryle – &numsp &numsp &numsp &numsp 4 – alkyle éventuellement substitué par C1 – 4 – alkyle – O &#x02013 ;, ou   aryle éventuellement substitué par un ou deux R4.1, [R4.1 – O – R4.1 – CH2 −], R4.1 – CH2 – O &#x02013 ;, halogène ou NC &#x02013 ;, dans lequel R4.1 est choisi indépendamment parmi H, C1 – 4 – alkyle, benzyle, HO (O) C &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – O (O) C &#x02013 ;, HO – CH2 &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – O – CH2 &#x02013 ;, (C1 – 4 – alkyle) 2N – CH2 &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – (O) 2S, H – [O – CH2 – CH2] &#x02013 ;, R4.1.1HN (O) C &#x02013 ;, (R4.1.1) 2N (O) C &#x02013 ;, R4.1.2HN (O) C – ou (R4.1.2) 2N (O) C &#x02013 ;, où   n est 3, 4 ou 5,   R4.1.1 est sélectionné indépendamment parmi H, H – [O – CH2 – CH2] 2 &#x02013 ;, H – [O – CH2 – CH2] 3 – ou   un hétérocyclyle à cinq, six ou neuf membres, dans lequel un, deux ou trois éléments sont remplacés par un élément choisi indépendamment parmi N, O ou S; chaque hétérocyclyle à cinq, six ou neuf chaînons étant facultativement substitué par un ou deux substituants indépendamment sélectionnés parmi C1 – 4 – HO – HO – # x02013; alkyle &#x02013 ;, O = ou   deux substituants R4.1.1 ensemble avec l’atome d’azote ils sont liés pour former un hétérocyclyle à cinq, six ou neuf membres, dans lequel un ou deux autres éléments sont remplacés par un élément sélectionné indépendamment parmi N, O ou S; chaque hétérocyclyle à cinq, six ou neuf chaînons étant éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi C1 – alkyle &#x02013 ;, HO &#x02013 ;, HOC1 – 4 – # x02013 ;, O =, et   R4.1.2 est alkyle ramifié ou non ramifié C1 – 4 – éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi O =, NC &#x02013 ;, HO &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – O &#x02013 ;, (C1 – 4 – alkyle) 2N &#x02013 ;, Cl (C1 – 4 – alkyle) 3N &#x02013 ;, HO (O) C &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – O (O) C &#x02013 ;, HO (O) 2S &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – (O) 2S &#x02013 ;, C1 – 4 – alkyle – (O) 2S &#x02013 ;, (C1 – 4 – alkyle) 2OP – ou   un hétérocyclyle ou un hétéroaryle à cinq ou six membres, dans lequel un ou deux éléments sont remplacés par   un élément choisi indépendamment parmi N ou O; chaque hétérocyclyle ou hétéroaryle à cinq ou six chaînons étant éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi C1 – 4 – alkyle ou O =;   R5 est H;   ou Rl et R2 sont ensemble R12, où Rl2 est choisi parmi C2 – 4 – alkylène chacun éventuellement partiellement ou totalement substitué par R12.1, où R12.1 est sélectionné indépendamment du phényle, facultativement substitué par C1 – 4 – alkyle;   ou Rl, R2 et R4 ensemble avec les atomes qui les relient forment un aza-bicyclo [2.2.2] octane;   ou Rl et R5 sont ensemble − CH2 &#x02013 ;; &#x000a0 et X est indépendamment choisi parmi chlorure, bromure, iodure, hydroxyde, hydrogénosulfate, nitrate, formiate, acétate, trifluoroacétate, méthanesulfonate ou p-toluènesulfonate; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Structures clés: Structures clés (suite): Articles de revue récents: 1. Marunaka Y .. Caractéristiques et régulation pharmacologique du canal épithélial Na + (ENaC) et du transport épithélial Na +. J. Pharmacol. Sci. 2014, 126 (1), 21 et # x02013; 36. [PubMed] 2. Schoenberger M .; Althaus M.De nouveaux inhibiteurs des canaux sodiques épithéliaux à petites molécules comme agents thérapeutiques potentiels dans la fibrose kystique – une évaluation des brevets. Avis d’expert Ther. Tapoter. 2013, 23 (10), 1383 et # x02013; 1389. [PubMed] 3. Mall M. A .. Rôle du canal épithélial sensible à l’amilorium Na + dans la pathogenèse et en tant que cible thérapeutique pour la maladie pulmonaire de la fibrose kystique. Exp. Physiol. , 94 (2), 171 et # x02013; 174. [PubMed] Test biologique: les valeurs de CI50 ont été déterminées dans le test de la chambre d’Ussing. Des cellules M-l de rein de souris ont été cultivées dans du DMEM contenant 5% de FCS et 5% de dexaméthasone pendant 10 à 12 jours sur des filtres polyester transwell. Les filtres ont été insérés dans une plaque de puits revêtue de Téflon, qui s’adapte au système de chambre Ussing. Avant la mesure, le milieu de cellules M-1 a été remplacé par du tampon de transport Caco-2 (Invitrogen, Allemagne). Pendant les mesures, la température de la chambre d’Ussing a été maintenue à 37 ° C. Les courants de court-circuit (Isc) ont été mesurés dans le mode de tension-clamp avec le progiciel Lab View pour l’acquisition et l’analyse de données. La résistance électrique trans-épithéliale (TEER) a été déterminée par l’application de pas de tension de ± 5 mV toutes les 5 s. Les composés ont été administrés à une concentration finale de 3 & sgr; M ou à des concentrations croissantes (1-3 -1313; 10 μ M) à la solution apicale. A la fin de chaque expérience, on a mesuré le SC sensible à l’amiloride en ajoutant du chlorure de magnésium 3 « au compartiment apical. Les résultats sont exprimés en termes d’inhibition en pourcentage de l’effet amiloride ou en IC50. Données biologiques: Revendications: 23 Total revendications20 Composition des revendications de matières3 Revendications de la méthode d’utilisation.Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.

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