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Traitement de la coccidioïdomycose réfractaire pédiatrique avec combinaison de voriconazole et de caspofungine: une série rétrospective de cas

Contexte La coccidioïdomycose est un spectre de maladies causées par les champignons dimorphes Coccidioides Les régimes actuels pour les maladies graves ou disséminées comprennent le fluconazole, l’itraconazole ou l’amphotéricine; Il a été démontré que les nouveaux triazoles, c.-à-d. le voriconazole, le posaconazole, sont utiles dans les cas de maladie réfractaire. L’expérience antérieure avec l’association triazole et caspofungine a été très limitée; Cependant, l’utilité de cette association pour le traitement d’autres maladies fongiques invasives suggère un bénéfice potentiel dans les coccidioïdomycoses réfractaires. Méthodes Nous avons effectué une revue rétrospective des patients pédiatriques traités par combinaison de voriconazole et de caspofungine V / C thérapie de sauvetage pour coccidioïdomycose réfractaire dans deux hôpitaux pour enfants entre janvier et juin. Résultats Neuf enfants atteints de coccidioïdomycose réfractaire ont été traités avec un traitement de sauvetage V / C après un traitement conventionnel consistant en un triazole, une amphotéricine B ou une combinaison des deux. Huit des patients sont actuellement en rémission; Conclusions Nous rapportons notre expérience clinique positive dans la prise en charge concomitante de la coccidioïdomycose réfractaire dans la population pédiatrique par des traitements concomitants au voriconazole et à la caspofungine. Des évaluations in vitro et in vivo supplémentaires sont justifiées pour soutenir le rôle du traitement de sauvetage V / C dans les réfractaires. coccidioïdomycose

réfractaire, coccidioïdomycose, voriconazole, caspofungine, pédiatrieVoir l’article majeur par McCarty et al sur les pages – et le commentaire éditorial par Galgiani sur les pages -Coccidioïdomycose est un spectre de la maladie causée par les champignons dimorphes Coccidioides immitis et Coccidioides posadasii L’incidence de la coccidioïdomycose a augmenté Au cours de la dernière décennie, en particulier en Arizona et en Californie, où la maladie est endémique L’infection primaire est généralement asymptomatique, une maladie fébrile spontanément résolutive ou des symptômes pulmonaires subaiguës endocardite infectieuse. La coccidioïdomycose disséminée est rare; les enfants, les femmes enceintes, les personnes de race philippine, latino-américaine, asiatique et afro-américaine, et les personnes immunodéprimées sont plus à risque d’atteinte extrapulmonaire Les schémas actuellement recommandés pour la maladie disséminée sont l’itraconazole, le fluconazole ou l’amphotéricine B Le fluconazole s’est révélé efficace dans des études rigoureuses Cependant, si un patient est réfractaire à ces traitements initiaux, il n’y a pas de consensus concernant les agents les plus efficaces pour le traitement de sauvetage; combinaison amphotéricine Le traitement B / triazole est cité dans les lignes directrices actuelles de l’IDSA de l’Infectious Diseases Society of America, mais n’est pas recommandé comme supérieur à la monothérapie Les agents identifiés comme potentiellement utiles dans la coccidioïdomycose réfractaire incluent le voriconazole, le posaconazole et la caspofungine. avec de nouveaux triazoles, tels que le voriconazole ou le posaconazole, a été montré pour avoir une efficacité clinique en tant que thérapie de récupération pour les maladies réfractaires Caspofungin, un antifongique échinocandine, a démontré in vitro et in vivo activité murine, avec des cas de succès chez les patients avec maladie réfractaire non-méningée [, -] Des cas d’échec de l’échinocandine sont rapportés en monothérapie, en particulier dans les maladies du système nerveux central; La stérilisation du sérum ou du liquide céphalorachidien n’a pas été possible avec la caspofungine seule dans les modèles murins La combinaison avec les azoles et la caspofungine s’est avérée efficace contre les espèces Candida et Aspergillus in vivo et dans les modèles animaux d’aspergillose L’association azole et caspofungine a eu un succès remarquable en thérapie de sauvetage dans l’aspergillose invasive Une recherche documentaire de publications en anglais révèle seulement un rapport de cas détaillant le succès du traitement par triazole fluconazole et caspofungine pour une coccidioïdomycose invasive. coccidioïdomycose réfractaire qui, après échec de la thérapie traditionnelle, a été traitée avec l’association voriconazole et caspofungine V / C

PATIENTS ET MÉTHODES

Les patients pédiatriques inclus dans ce rapport ont été hospitalisés dans des hôpitaux pour enfants: Université de Californie, San Francisco Benioff Children’s Hospital UCSF, ou Hôpital pour enfants en Californie centrale CHCC CHCC provient fortement des populations de la Californie San Joaquin Valley où Coccidioides est endémique; Depuis, les cliniciens spécialistes des maladies infectieuses de l’UCSF ont ajouté la caspofungine au traitement par triazole chez les patients dont la progression de la maladie était significative malgré l’utilisation agressive de thérapies standard. Le CHCC a commencé à ajouter la caspofongine aux triazoles pour une thérapie de récupération. résumé présenté par les cliniciens à l’UCSF et discussions avec les cliniciens Avec l’approbation des commissions d’examen institutionnel des deux hôpitaux pour la recherche sur les sujets humains, nous avons effectué une revue rétrospective des dossiers médicaux des patients pédiatriques. Les diagnostics de coccidioïdomycose reposaient sur la culture, la fixation du complément sérique CF & gt;, les études radiographiques et la mucoviscidose cérébrospinale. le cas échéant La définition de réfractaire a été appliquée en fonction de l’échec de la thérapie standard vérifiée par les résultats cliniques et radiographiques, avec des données sérologiques fournissant une confirmation supplémentaire pour ≥ semaines. Nous avons inclus tous les patients pédiatriques & lt; ans qui ont été traités avec V / C pour & gt; semaines Nous avons exclu les patients qui avaient été traités avec V / C pour & lt; semaines et patients qui ont eu un troisième agent comme l’amphotéricine B ou l’interféron-γ inclus dans le régime de sauvetage V / CUne revue détaillée des dossiers a été effectuée pour la durée des soins aux patients UCSF et CHCC Pour les patients UCSF, l’état clinique le plus récent et le titre de FC a été obtenu auprès d’un fournisseur de suivi d’un autre établissement

RÉSULTATS

Rapport de cas illustratif

Une Philippine âgée d’un an a présenté à l’UCSF en janvier une coccidioïdomycose disséminée comprenant fièvre, perte de poids, ostéomyélite multifocale, épanchements pleuraux et cas de nodules et d’abcès cutanés multiples. Au diagnostic, ses titres sériques de CF étaient: Le patient a reçu des jours d’amphotéricine intraveineuse, Elle a eu une progression de la maladie avec une masse médiastinale élargie et une instabilité du rachis cervical nécessitant une fusion et a été réhospitalisée pour l’amphotéricine liposomale par voie intraveineuse. Deux mois après l’hospitalisation, les titres de FC ont persisté. à: et le patient s’est aggravé cliniquement avec la progression des lésions osseuses, le développement d’un nouvel épanchement péricardique, et la compression médiastinale de masse de sa trachée et sa veine cave supérieureAprès des mois d’échec thérapeutique conventionnel, voriconazole intraveineuse mg / kg / jour divisé deux fois par jour et intraveineuse dose de charge de caspofungine de mg / kg / jour suivie par un Une dose de mg / kg / jour a été administrée. Le patient a connu une amélioration clinique marquée; Au bout d’une semaine, elle est devenue afébrile et, au bout d’un mois, elle a bénéficié d’une amélioration radiographique de ses abcès et de ses lésions osseuses. Après des mois de traitement, le titre de CF était: et mois après mois, la caspofungine était administrée par voie intraveineuse. abandonné; Quatre ans plus tard, le titre de FC était: Quatre ans après l’arrêt du traitement par V / C, la FC était négative et le patient a arrêté le traitement par voriconazole en mai, des années après le diagnostic initial. la patiente s’est présentée à la clinique avec une plainte de cou symétrique intermittent et de douleur iliaque bilatérale bien qu’elle n’ait eu aucun symptôme systémique comme de la fièvre, des sueurs nocturnes ou une perte de poids À ce moment, elle présentait une FC négative, une numération sanguine complète normale avec une sédimentation érythrocytaire normale taux, et normal C-réactive protéine Sa douleur semble être mécanique et est actuellement géré avec un agent anti-inflammatoire non stéroïdien. Dans le cas suivant, des patients pédiatriques supplémentaires à l’UCSF et au CHCC ont reçu une thérapie V / C pour la coccidioïdomycose réfractaire. était années SD, années et variait de mois en années A la présentation initiale, des patients avaient de la fièvre et une toux, avaient osseuse lésions, ont eu des sueurs nocturnes et la perte de poids, et avaient des symptômes neurologiques certains avec des catégories de symptômes qui se chevauchent Des enfants, avaient disséminé des cas de maladie,,, et, y compris les cas, et avec une participation extrapulmonaire et pulmonaire, et des cas et Implication du système nerveux Les enfants restants avaient une maladie pulmonaire réfractaire sans implication extrapulmonaire significative

Tableau Sommaires de cas de coccidioïdomycose réfractaire pédiatrique Casea Race / Ethnicité, âge, sexe Présentation Chronologie initiale de la mucoviscidose avant le sauvetage V / C Durée du traitement standard Progression clinique avant la CVC F / V pré-CT Durée V / C

V / C Traitement d’entretien et durée Durée de suivib Les plus récents CFc Status actuel UCSF Filipine asiatique, y, F Lésion sternale, toux et sueurs nocturnes, anomalies vertébrales multiples, C-spine instable, -lb perte de poids: IV Amp PO Fluc IV Amb mo Masse médiastinale compression trachée / veine cave supérieure et épanchement péricardique; la progression des abcès et des lésions osseuses: mo: Vori PO × y; pas de médicament × y y Négatif Maintenant âge y Prophylaxie discontinue chez; à ce stade CF négatif Actuellement en bonne santé et hors prophylaxie × y sans récidive de la maladie UCSF Blanc Portugais, y, M Le patient était initialement sous corticoïdes oraux à forte dose pour symptômes respiratoires. Présenté avec aggravation de la trachéobronchite laryngée et des symptômes des arbres biliaires; sites concernés: vésicule biliaire, foie, moelle osseuse: IV Amp IV Ampère IV Fluc IV Ampère IV Fluc PO / IV Itra PO Fluc PO Vori y Fibrose biliaire et hépatique progressive, stent de l’arbre biliaire, saignements GI répétés, ascite, insuffisance hépatique Vori et Caspo a commencé en même temps que la transplantation hépatique: mo: Vori PO × y jusqu’à présent y & lt ;: Maintenant l’âge y Aucune progression de la maladie fongique tentée pour arrêter Vori, les titres CF augmentés à:, refusés à: après Vori repris blanc UCSF, mo, F pneumonie auto-limitée à mo; mo plus tard développé hydrocéphalie nécessitant une dérivation ventriculo-péritonéale Shunt infection; péritoine et CSF a augmenté Enterobacter et Coccidioides & gt;:; CSF: PO Fluc IV Fluc mo Affections pulmonaires aggravées, ascites réfractaires Sérum:; CSF négatif mo: Vori PO × y, puis changé en Fluc PO × y jusqu’à l’état actuel y Sérum:; CSF négatif Maintenant âge y À l’école et intellectuellement normal; L’IRM normale dans On Fluc PO CHCC Océanien Samoan, y, F Toux pour mo, dyspnée, fièvre légère CT a démontré pneumonie lobaire, adénopathie médiastinale, et microabcès: PO Fluc IV Amb mo Pas d’amélioration clinique, toxicité rénale à partir de l’Amb, augmentation des titres: wk: Vori PO jusqu’à présent négatif Amélioration radiographique et clinique CHCC Asiatique Laotien, y, M Toux pour mo, fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids CXR a montré une pneumonie lobaire et une adénopathie hilaire: PO Fluc IV Amb wk Progressif pneumonie radiographiquement et cliniquement, maintenant avec rétrécissement bronchique, adénopathie paratrachéale, hilaire et sous-carinale, aggravation de la fièvre, aggravation de l’oxygénation: mo: Vori PO × m jusqu’à l’amélioration: amélioration progressive, afébrile avec amélioration radiographique et pulmonaire clinique Polype retiré de la trachée distale avec sphérules noté sur la pathologie CHCC Latino, mo, M Fièvre, toux, cavité RLL, hilaire droit et medi étendue adénopathie astinale: IV Amb PO PO Vori PO Fluc IV Amb. Mo. Maladie qui s’aggrave, rétrécissement des bronches intermédiaire: wk: Vori PO × mo jusqu’à aujourd’hui mo: Maintenant l’âge y Continue à s’améliorer sur Vori PO CHCC Asiatique autre, y, F Fièvre, toux, céphalées, sueurs nocturnes, perte de poids, pneumopathie nodulaire réticulaire bilatérale, atteinte médiastinale étendue, lésion osseuse lytique à T: IV Amb IV IV Ambor Vori wk Aggravation de l’épanchement latéral gauche, progression des lésions pulmonaires sur le scanner, augmentation des titres: mo: Itra et Caspo × wks; puis Itra PO × mo jusqu’à l’heure actuelle: Maintenant l’âge y Stable en ambulatoire; amélioration clinique CHCC Laotienne asiatique, y, M Maux de tête, fièvre, faiblesse faciale droite / latérale, troubles de l’élocution:; LCS: IV Fluc IV Vori IV Amb Intrathécale Amplification Méningite progressive, cérébrite, myélite avec hydrocéphalie nécessitant un shunt, vessie neurogène:; CSF: mo:; CSF: Vori PO jusqu’à l’état actuel mo Sérum négatif; CSF: Maintenant âge y Détérioration neurologique clinique continue CHCC Latino, y, M Fièvre, toux, vomissements post-mortem, perte de poids, manque d’appétit × – mo: PO Fluc IV Ambkk Symptômes aggravés, développement d’empyème multiloculé: wori: Vori PO × mo, puis Itra PO jusqu’à l’heure actuelle: Amélioration continue radiographique par CT et cliniquement Casea Race / Ethnicité, âge, sexe Présentation Chronologie initiale de la mucoviscidose avant la récupération V / C Durée de la thérapie standard Progression clinique avant l’avortement V / C Longueur V / C CF Post-

IRM dans On Fluc PO CHCC Océanien Samoan, y, F Toux pour mo, dyspnée, fièvre légère CT a démontré pneumonie lobaire, adénopathie médiastinale, et microabcès: PO Fluc IV Amb mo Aucune amélioration clinique, toxicité rénale de l’Amb, augmentation des titres : Wk: Vori PO jusqu’à présent Négatif Amélioration radiographique et clinique CHCC Asiatique Laotien, y, M Toux pour mo, fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids CXR a présenté une pneumonie lobaire et une adénopathie hilaire: PO Fluc IV Amb wk Pneumonie progressive radiographique et clinique, maintenant avec rétrécissement bronchique, adénopathie paratrachéale, hilaire et sous-carinale, aggravation de la fièvre, aggravation de l’oxygénation: mo: Vori PO × m jusqu’à l’amélioration: amélioration progressive, afébrile avec amélioration radiographique et pulmonaire clinique Polype retiré de la trachée distale avec sphérules notées en pathologie CHCC Latino , mo, M Fièvre, toux, cavité RLL, hile droit et adénopathie médiastinale étendue: IV Amb PO Vori PO Fluc IV Amb. Maladie aggravante, rétrécissement des bronches intermédiaire: wk: Vori PO × mo jusqu’à aujourd’hui mo: Maintenant âge y Continue à s’améliorer sur Vori PO CHCC Asiatique Autre, Y, F Fièvre, toux, maux de tête, sueurs nocturnes, poids perte, maladie pulmonaire nodulaire réticulaire bilatérale, atteinte médiastinale étendue, et lésion osseuse lytique à T: IV Amb IV Amb IV Vori wk Aggravation de l’épanchement latéral gauche, progression des lésions pulmonaires sur CT, augmentation des titres: mo: Itra et Caspo × wks; puis Itra PO × mo jusqu’à l’heure actuelle: Maintenant l’âge y Stable en ambulatoire; amélioration clinique CHCC Laotienne asiatique, y, M Maux de tête, fièvre, faiblesse faciale droite / latérale, troubles de l’élocution:; LCS: IV Fluc IV Vori IV Amb Intrathécale Amplification Méningite progressive, cérébrite, myélite avec hydrocéphalie nécessitant un shunt, vessie neurogène:; CSF: mo:; CSF: Vori PO jusqu’à l’état actuel mo Sérum négatif; CSF: Maintenant âge y Détérioration neurologique clinique continue CHCC Latino, y, M Fièvre, toux, vomissements post-mortem, perte de poids, manque d’appétit × – mo: PO Fluc IV Ambkk Symptômes aggravés, développement d’empyème multiloculé: wori: Vori PO × mo, puis Itra PO jusqu’à l’heure actuelle: amélioration continue à la fois radiographique par CT et cliniquement Abréviations: Amb, amphotéricine liposomale; Amp, amphotéricine; Caspo, caspofungine; CF, fixation du complément; CHCC, Hôpital pour enfants de Californie centrale; LCR, liquide céphalo-rachidien; CT, tomodensitométrie; CXR, radiographie thoracique; F, femme; Fluc, fluconazole; GI, gastro-intestinal; Itra, l’itraconazole; IV, par voie intraveineuse; M, mâle; IRM, imagerie par résonance magnétique; PO, oral; RLL, lobe inférieur droit; UCSF, Université de Californie, San Francisco Benioff Children’s Hospital; V / C, combinaison de voriconazole et de caspofungine; Vori, voriconazolea Les cas sont classés par date d’initiation V / Cb De l’initiation du V / C au mois d’août c À partir de septembre View LargeCase a eu de fortes doses de stéroïdes avant la présentation; Cependant, il n’est pas clair si l ‘ »asthme » que les stéroïdes étaient censés adresser était réellement la présentation précoce de la coccidioïdomycose pulmonaire; Aucun autre patient ne souffrait d’immunosuppression. Les races et les ethnies décrites étaient: asiatiques, philippines, laotiennes, autres, blanches, non hispaniques, hispaniques / latinos et des îles du Pacifique Samoan. La durée de la thérapie conventionnelle variait entre des semaines et des années; Cependant, un patient ayant été traité pendant des années avant une thérapie de sauvetage a également subi une greffe du foie à l’initiation V / C. En excluant ce patient, la plage de traitement standard était de plusieurs semaines à sept mois. Deux patients ont été traités avec l’association amphotéricine et azole fluconazole ou voriconazole avant l’instauration du V / C. Quatre enfants ont reçu un traitement par le voriconazole sans succès avant l’ajout du traitement par la caspofungineV / C pendant des semaines ou des mois; Le voriconazole et la caspofungine ont été administrés aux doses habituelles et ajustés aux concentrations appropriées. La plupart des patients ont présenté une diminution des titres de CF pendant ou immédiatement après le traitement. Huit patients ont présenté une amélioration clinique après l’instauration du V / C et sont en rémission. se détériorer neurologiquement, bien que les titres de laboratoire soient maintenant négatifs Cinq patients, y compris le cas, reçoivent actuellement un entretien oral par le voriconazole, généralement d’environ mg / kg / jour ou mg / jour; les niveaux résiduels titrés pour se maintenir entre – μg / mL, reçoivent l’itraconazole par voie orale et orale; Un patient n’a pas poursuivi son traitement d’entretien. D’autres patients ont reçu un traitement V / C mais ont respecté les critères d’exclusion. Les raisons d’exclusion comprenaient la co-réception d’amphotéricine , d’interféron-γ ou d’interféron et d’amphotéricine . semaines de traitement du patient V / C, une femme âgée de trois mois avec médiastinite, pneumonie et empyème Sept des patients exclus sont actuellement en rémission; le patient qui a reçu l’amphotéricine liposomale et l’interféron avec la thérapie de V / C est mort de la méningite progressive

DISCUSSION

Traconazole et fluconazole pour la maladie disséminée et l’amphotéricine B comme alternative Un traitement combiné avec l’amphotéricine B et un triazole est cité comme un traitement potentiel pour une maladie grave, bien que ce régime ne soit pas recommandé comme supérieur au traitement en monothérapie. Des études de cas récents illustrent un certain succès avec le voriconazole ou le posaconazole pour le traitement de récupération de la coccidioïdomycose réfractaire [,,] Cependant, malgré l’efficacité in vitro de la caspofungine contre les Coccidioides et le succès du traitement de sauvetage V / C dans d’autres cas. Dans cette série de cas, nous décrivons les enfants atteints de coccidioïdomycose réfractaire qui ont échoué à un traitement antifongique conventionnel, dont les réactions cliniques, radiologiques et de laboratoire ont été V / C thérapie de sauvetage Parmi les patients atteints d’une maladie du système nerveux central, la détérioration clinique s’est poursuivie malgré l’amélioration sérologique après traitement V / C. Cela pourrait indiquer que la thérapie V / C n’est pas adéquate pour l’atteinte du système nerveux central ou pourrait être retardée. Dans notre expérience, de nombreux enfants atteints de coccidioïdomycose disséminée ont également une atteinte pulmonaire significative, contrairement aux adultes, qui ont souvent une maladie pulmonaire extrapulmonaire ou isolée. ou maladie extrapulmonaire Ainsi, nous ne pensons pas que la combinaison de lésions pulmonaires et extrapulmonaires dans plusieurs de nos cas était liée à une infection réfractaire, car cette distribution est plus fréquente chez les patients pédiatriques. Bien que les patients de cette série soient gérés dans des institutions indépendantes, leur pré-régimes étaient très sim En raison de la nature rétrospective descriptive de cette série de cas, nous ne pouvons pas définitivement attribuer les améliorations cliniques et biologiques observées à l’ajout de caspofungine au traitement de sauvetage au voriconazole. Il a été montré ailleurs dans la littérature que de nombreux patients répondaient au traitement par voriconazole en monothérapie. , nous trouvons cela frappant que les patients ont eu la progression de la maladie tout en recevant des cas de voriconazole,, et puis ont ensuite répondu favorablement à la combinaison V / C thérapie Ces enfants ont été gérés dans les hôpitaux de Californie sur une période de plusieurs années. suggère que la transition vers la voriconazole en monothérapie pour la maintenance est une stratégie efficace après un traitement d’association; En ce qui concerne la combinaison d’échinocandines et d’azoles, il existe des preuves cliniques et in vitro ne montrant aucun antagonisme dans d’autres Nous n’avons pas observé de déclin de la réponse clinique après la mise en œuvre de la polythérapie dans nos cas. Au contraire, parmi les patients, on a constaté une amélioration clinique marquée de la polythérapie. Cette série de cas présentait plusieurs limites. Premièrement, c’est l’expérience rétrospective institutions, et nous décrivons des stratégies de traitement «réel» et nos expériences avec la thérapie de sauvetage chez nos patients pédiatriques Les patients ont eu une multitude de différentes manifestations de la maladie; les choix initiaux et les durées de traitement variaient parce que la norme de soins actuelle laissait beaucoup de place au jugement des cliniciens En outre, les patients ont été traités à des moments différents au cours de la dernière décennie, créant une inégalité dans le temps global de suivi. de commenter les résultats à long terme des cas les plus récents ou s’il existe un traitement monothérapeutique optimal pour les patients une fois stabilisés sur l’association. Enfin, nous ne pouvons pas dire si le voriconazole seul aurait été un traitement adéquat pour les patients ne l’a pas reçu avant la combinaison, et si l’addition de caspofungin aurait eu l’efficacité si nous avions utilisé un autre triazole Démonstration que la combinaison V / C est supérieure à la récupération voriconazole en monothérapie n’est pas possible dans une série de cas; Cependant, l’amélioration clinique suggère qu’il n’y a pas d’antagonisme in vivo. En conclusion, cette série de cas décrit le succès que nous avons observé cliniquement en utilisant le Voriconazole en monothérapie. / C thérapie de sauvetage chez les enfants atteints de coccidioïdomycose réfractaire Sur la base des succès cliniques que nous avons observés, nous estimons que des évaluations in vitro et in vivo supplémentaires sont justifiées pour soutenir le rôle de la thérapie de sauvetage V / C pour la coccidioïdomycose réfractaire

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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