Menu

Maria Selma Restaurant

Lutte contre la maladie invasive de la salmonellose en Afrique: existe-t-il un rôle pour les modèles de défi humain

La propagation de l’haplotype Salmonella Typhi H transcontinentale, des estimations améliorées du fardeau de l’infection et la compréhension de l’interaction complexe des facteurs affectant la transmission de la maladie sont nécessaires pour soutenir les efforts visant à Lutte contre les maladies En plus de Salmonella Typhi, les salmonelles non-invasives invasives sont de plus en plus reconnues comme une cause importante de maladies fébriles et de mortalité en Afrique subsaharienne vérifier les informations suivantes. Des études expérimentales expérimentales sur Salmonella peuvent être utilisées comme modèle pour fournir des informations uniques sur les interactions hôte-pathogène. Dans cet article, nous passons en revue le contexte et l’utilisation des études de provocation humaine à ce jour et discutons comment les résultats de ces études peuvent conduire à des progrès dans le contrôle de la maladie invasive de Salmonella en Afrique

étude de provocation humaine, étude contrôlée d’infection humaine, fièvre typhoïde, Salmonella Typhi, Salmonella non-invasive envahissante Il existe un besoin urgent de traiter systématiquement le problème de la maladie invasive de Salmonella en Afrique ; Les rares données précises sur la prévalence des sérotypes Typhi et Paratyphi de Salmonella enterica sous-espèce enterica Typhi et Paratyphi, responsables de la fièvre entérique, démontrent une prépondérance de Salmonella Typhi avec une variation géographique marquée et une localisation urbaine Dans certains bidonvilles urbains, par exemple, les taux observés sont comparables à ceux observés en Asie du Sud-Est . Les événements récents incluent la prédominance rapide d’un nouvel haplotype Salmonella Typhi, appelé H, associé à une multirésistance aux médicaments et occasionnellement une sensibilité réduite aux fluoroquinolones. L’introduction de H semble être associée à un remplacement clonal de souches résistantes aux antibiotiques non-H résidents, entraînant une transformation de la Salmonella. Typhi En Afrique, le problème de la maladie invasive à Salmonella est exacerbé par les taux élevés d’infection invasive non salmonelleuse par Salmonella iNTS, provoqués par des sérovars de Salmonella enterica autres que les infections à Salmonella enterica. Typhi ou Paratyphi Dans ce contexte, l’incidence annuelle estimée des approches de la maladie par SNSN et les facteurs de susceptibilité reconnus incluent les mois plus jeunes, la malnutrition et le paludisme comorbide ou l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine. , les patients fébriles varient selon l’endroit, mais comprennent souvent Salmonella Typhimurium et Salmonella Enteritidis Le séquençage d’isolats à travers l’Afrique subsaharienne a identifié la séquence ST de Salmonella Typhimurium comme la principale cause de maladie invasive dans la région. co intéressant Les changements évolutifs de la souche ST vers un génotype ressemblant aux sérovars classiques de Salmonella causant la fièvre entérique Ces changements sont caractérisés par la dégradation du répertoire génomique par des délétions multiples et la formation de pseudogènes. Ceci suggère que ST a pu s’adapter récemment à une niche humaine. , comme l’a fait Salmonella Typhi au cours des quelques derniers millénaires Une meilleure compréhension de la dynamique hôte-pathogène qui survient durant la maladie invasive de Salmonella est nécessaire pour reconnaître les facteurs affectant la transmission de la maladie et les réponses immunitaires humaines à l’infection. Le Oxford Vaccine Group de l’Université d’Oxford a entrepris des études sur les provocations humaines paratyphoïdes en se basant sur des travaux antérieurs sur la typhoïde menés par l’école de médecine de l’Université du Maryland. Ces études visent à combler plusieurs lacunes critiques de connaissances et à accélérer les développement de stratégies d’amélioration de la santé publique Dans cet article, nous passons en revue les antécédents et l’utilisation des études de provocation humaine à ce jour et discutons comment les résultats de ces études peuvent aider à contrôler la maladie de Salmonella typhoïde. Nous discutons également de la faisabilité et de la complexité du développement humain. étude de défi de la maladie NTS, et comment un tel modèle pourrait aider à informer des stratégies de santé publique pour contrôler la maladie de STNS en Afrique

DÉVELOPPEMENT DES ÉTUDES DU DÉFI DU TYPHOÏDE HUMAIN

Par le biais d’une collecte méticuleuse de données cliniques et microbiologiques auprès de presque tous les participants, de nombreuses avancées ont été réalisées dans la compréhension de la pathogenèse de l’infection typhoïde et des réponses humaines à l’infection Ces études ont également démontré En 1990, l’Oxford Vaccine Group de l’Université d’Oxford a rétabli un modèle de défi humain de Salmonella Typhi dans le but spécifique de créer une plate-forme pour la vaccination. Évaluer les nouveaux candidats vaccins Le modèle développé utilise un modèle ambulatoire, ambulatoire, sélectionnant des adultes en bonne santé âgés de plusieurs années qui subissent un processus de sélection rigoureux avant d’être recrutés Bien que les considérations éthiques et de conception dépassent la portée de cet examen À ce jour, & gt; Les participants ont été mis au défi dans les études d’Oxford. L’épreuve est réalisée en utilisant une dose définie de Salmonella Typhi en suspension dans une solution de bicarbonate de sodium Après l’épreuve, les participants sont revus quotidiennement pendant plusieurs jours, avec des évaluations cliniques et symptomatiques, des mesures biochimiques / hématologiques et les cultures quotidiennes de sang et de selles Un diagnostic de fièvre entérique exige que les participants répondent à des critères prédéfinis de fièvre ≥ ° C pendant ≥ heures et / ou de bactériémie à Salmonella Typhi, après quoi une antibiothérapie orale d’une semaine est commencée. Défi sans répondre aux critères de diagnostic sont également traités avec des antibiotiques La nature hautement intensive et contrôlée de ces types d’études permet le suivi longitudinal d’un processus pathologique d’un point d’exposition défini à l’infection, le diagnostic et le traitement, permettant des observations et des mesures être fait qui serait difficile à ob tain dans l’infection naturelle

Dose infectieuse

La dose infectieuse de la bactérie Salmonella requise pour induire une maladie clinique est un facteur important à comprendre lors de l’évaluation des méthodes de transmission et de contrôle Dans l’étude initiale de provocation typhoïde réalisée à Oxford, une dose prédéterminée a été suivie. unités formant des colonies CFU, augmentant par incréments de pli, jusqu’à ce qu’un taux d’attaque de% -% a été atteint Un taux d’attaque de% a été observé avec une dose de provocation de CFU, augmentant à% à CFU Bien que la même Salmonella Typhi Quailes souche a été utilisée dans les deux études Oxford et Maryland, la coadministration de tampon de bicarbonate de sodium immédiatement avant la provocation dans l’étude d’Oxford a abouti à une dose plus faible -log de Salmonella Typhi nécessaire pour produire un taux d’attaque de% On pense que l’exposition aux agents pathogènes reflète plus fidèlement l’infection naturelle par Salmonella Typhi, les différences de taux d’attaque observées entre les études Oxford et Maryland es peuvent en partie être attribuables à des facteurs méthodiques, y compris la définition de la fièvre entérique utilisée, la méthode de préparation de l’agent de provocation et l’utilisation du tampon bicarbonate , ainsi que l’immunité préexistante des volontaires

Surveillance de la culture du sang

Dans l’étude d’Oxford, des hémocultures quotidiennes ont été effectuées chez tous les participants, des heures après la provocation jusqu’au jour ou pendant le postdiagnostic. Une minorité de participants / [%] ont reçu un diagnostic de fièvre entérique selon les critères cliniques. bactériémie Cette constatation met en évidence la sensibilité relativement faible de l’hémoculture automatisée même avec des prélèvements répétés dans un contexte de revenu élevé, soutenant l’idée que la seule hémoculture peut sous-estimer la véritable charge de morbidité en Afrique où plusieurs causes de fièvre existent. Deux de ces participants présentaient une augmentation significative de l’anticorps anti-lipopolysaccharide LPS à partir d’un faible titre de départ, ce qui suggère que le système immunitaire humorale a été exposé à la bactérie à un certain nombre de participants. point après défi observations non publiées Subclinica On sait depuis longtemps que l’infection asymptomatique survient après une exposition à Salmonella Typhi et peut jouer un rôle important dans la transmission de la maladie. Les études de provocation humaine permettent l’évaluation détaillée de ce sous-groupe de personnes difficiles à évaluer sur le terrain. pourrait à son tour avoir des implications importantes pour la modélisation du transport

Tabouret

La connaissance de la structure et de l’ampleur de l’excrétion tabulaire, pendant l’infection aiguë et le portage chronique, est un facteur important dans la modélisation de la dynamique de transmission de Salmonella Typhi en Asie du Sud-Est L’excrétion prolongée des selles augmente probablement la transmission. La collecte des échantillons quotidiens de selles pendant la phase de provocation aiguë et les excrétions après l’administration des antibiotiques permet de suivre l’excrétion bactérienne du moment de l’ingestion bactérienne à la convalescence de la maladie et à l’élimination bactérienne. Au cours de la phase précoce de l’infection Une proportion de participants restés asymptomatiques ont excrété Salmonella Typhi dans leurs selles pendant plusieurs semaines. La fréquence d’excrétion a atteint son maximum quelques semaines après la provocation chez ceux qui en étaient atteints et chez ceux qui ne développaient pas de maladie typhoïde, avec des cultures de selles qui restent souvent Après que les données sur l’excrétion au cours d’une infection aiguë ont pu être surveillées de près, le modèle de provocation à la typhoïde d’Oxford offre une portée limitée pour étudier l’excrétion au cours d’une exposition chronique. Les échantillons sont prélevés au moins quelques semaines après la fin des antibiotiques pour évaluer le portage chronique et l’excrétion à long terme. En outre, les participants ayant des antécédents de maladie de la vésicule biliaire ou des signes échographiques de calculs biliaires sont exclus. avant l’inscription à l’étude À ce jour, il n’y a eu aucune preuve de l’excrétion à long terme de Salmonella Typhi chez un participant en cause.

Diagnostics

Par exemple, l’utilisation d’un nouveau test de réaction en chaîne de la polymérase en chaîne par PCR, ciblant le gène fliC-d de Salmonella Typhi, a permis de détecter une primo-infection asymptomatique par Salmonella Typhi. à partir d’aussi peu que quelques heures après le test Culture La PCR était positive quelques jours après la provocation chez les participants, qui avaient tous une hémoculture systématique négative durant cette période; Les méthodes de diagnostic publiées, y compris le surnageant d’anticorps dans les lymphocytes et les réponses d’immunoglobulines salivaires A anti-LPS spécifiques de Salmonella Typhi ont été évaluées en utilisant le modèle de provocation typhoïde et ont donné des résultats variables. Ces différences dans les réponses immunologiques peuvent être dues en partie à la courte durée de la maladie et au début rapide du traitement antibiotique requis dans le modèle de provocation. L’infection naturelle par Salmonella Typhi est associée à des réponses d’anticorps à un large éventail d’antigènes, y compris OmpC ou OmpS HlyE, CdtB Les études de provocation humaine peuvent aider à l’identification de nouveaux antigènes pour la surveillance sérologique L’utilisation de puces à antigènes à haut débit peut conduire à l’identification d’antigènes sérodiagnostiques et séroprotecteurs, qui pourraient être utilisés pour développer nouveaux tests de diagnostic rapide ou nouveaux vaccins À long terme Le suivi des participants des études de provocation offre l’opportunité d’évaluer la persistance des anticorps après l’infection, ce qui peut être difficile à réaliser sur le terrain et dont la connaissance sera déterminante pour les études de sérosurveillance et de sérodiagnostic

Évaluer l’efficacité du vaccin

Les vaccins, ainsi que d’autres interventions de santé publique, joueront un rôle important dans la réduction des maladies causées par la typhoïde humaine. Les vaccins typhoïdiques actuellement autorisés, le polysaccharide Vi parentéral et le Tya atténué vivant oral ont plusieurs limites, notamment une efficacité vaccinale modérée et une contre-indication. Les études de provocation humaine permettent d’évaluer de nouveaux candidats vaccins en relation avec l’efficacité et l’immunogénicité du vaccin avant l’évaluation dans des essais coûteux sur le terrain. Les études du Maryland ont fourni une preuve de principe de cette étude, où la souche atténuée Tya a été montrée Nous avons récemment étudié l’efficacité protectrice de MZH, un nouveau vaccin oral atténué vivant à dose unique , et Tya comparé au placebo pour protéger les volontaires atteints de Salmonella Typhi . en utilisant le modèle de défi ClinicalTrialsgov identifiant NCT, pr nouvelles données sur le potentiel de protection de ce vaccin contre l’infection typhoïde et données relatives aux corrélats de la protection L’efficacité protectrice d’un nouveau vaccin conjugué à l’anatoxine tétanique Vi, Typbar-TCV Bharat Biotech International Ltd, sera également évaluée en utilisant le modèle de provocation typhoïde Identifiant ClinicalTrialsgov NCT

MENER DES ÉTUDES DE DÉFI HUMAIN DANS DES RÉGIONS ENDÉMIQUES

Les résultats des études de provocation dans un groupe hautement sélectionné au Royaume-Uni peuvent ne pas être directement corrélés avec ceux trouvés dans les régions endémiques. La réponse aux pathogènes entériques ou aux vaccins oraux, par exemple, peut différer dans un contexte africain en raison de l’immunité naturelle préexistante. Des études de provocation contre le paludisme ont été menées sur des sites africains depuis plusieurs années afin de tenter de prendre en compte certaines de ces variables à la suite de la provocation par le paludisme De plus, il existe des précédents. Bien que la réalisation d’une étude sur la typhoïde ou le STN en Afrique nécessiterait une étude approfondie, des discussions approfondies entre les principaux intervenants et un investissement financier important, ces études pourraient offrir un moyen d’étudier la maladie dans la population d’intérêt. une étude plus approfondie des variables d’impact telles que l’exposition antérieure à Salmonella e, les facteurs alimentaires, microbiote intestinal, et le profil génétique de la population hôte, ont sur la pathogenèse de la maladie et les réponses immunitaires de l’hôte

DÉVELOPPEMENT D’UN MODÈLE NTS HUMAN CHALLENGE

Étant donné le rôle croissant des souches NTS dans la maladie invasive de Salmonella en Afrique, en plus des avantages scientifiques et translationnels fournis par les modèles éprouvés de la fièvre entérique humaine, une attention croissante a été accordée à la faisabilité d’un modèle de défi humain NTS. Un cadre contrôlé pour étudier les interactions hôte-pathogène, la dynamique bactérienne et évaluer les candidats vaccins NTS offrirait une approche novatrice et un moyen rapide d’améliorer notre compréhension de la maladie NTS. Des considérations importantes dans le développement d’un modèle de dose initiale d’agent de provocation, développement d’une stratégie appropriée d’escalade de dose, et détermination de la nécessité d’un prétraitement au bicarbonate pour neutraliser l’acide gastrique avant la provocation , en plus des problèmes discutés ci-dessous

Sélection de souches et fabrication

Le choix de la souche fait partie intégrante de la conception d’une étude de provocation humaine. L’ingestion de la souche de provocation doit aboutir au point final de la maladie, généralement clinique observable et reproductible. Les études précoces du Maryland n’ont pas réussi à induire la fièvre une variété de souches Ty déposées , mais reproduit avec succès les caractéristiques de la bactériémie et de la symptomatologie clinique après une provocation avec la souche Quailes de Salmonella Typhi – une souche exprimant Vi isolée d’un porteur chronique récemment diagnostiqué Mrs Quailes expriment également les caractéristiques de virulence requises et partagent des caractéristiques compatibles avec d’autres souches circulantes, ce qui permettra aux résultats d’étude d’être appliqués aux paramètres de terrain contemporains. Entreprendre une étude de provocation avec un isolat H de Salmonella Typhi, par exemple, offrirait une interactions pathogènes en utilisant une souche de signification contemporaine Ba Si l’on se fie aux connaissances actuelles sur les sérovars et les souches du SNRC, Salmonella Typhimurium ST serait un choix approprié pour se développer en tant qu’agent stimulant, car il représente une grande partie de la maladie INNS observée en Afrique subsaharienne et, comme Salmonella Typhi, semble présenter caractéristiques de l’adaptation humaine De la même manière que le développement de la souche NVGH de Salmonella Paratyphi, un isolat obtenu à partir de l’hémoculture d’un cas clinique d’infection paratyphoïde à Katmandou, au Népal NCT, un isolat ST du champ pourrait, en théorie, Une série de tests de contrôle de qualité sont effectués avant que la souche puisse être utilisée dans des études de provocation humaine, y compris des tests de sensibilité aux antimicrobiens et de stabilité. Dans certains cas, le coût substantiel de la fabrication des souches peut représentent un obstacle majeur au développement d’une souche de défi NTS et, à ce titre, d’importantes nt et la collaboration des bailleurs de fonds et / ou des partenaires industriels seraient nécessaires

Définition du point de terminaison

Dans les études de provocation par la fièvre entérique, la fièvre et / ou la bactériémie ont été utilisées comme critères objectifs définissables de l’infection. Définir un paramètre final sûr et cliniquement significatif est particulièrement difficile La fièvre ou bactériémie représenterait les caractéristiques les plus cliniquement pertinentes de la maladie; Cependant, dans le contexte africain, la maladie invasive est rare chez les adultes en bonne santé. Le développement de la bactériémie peut être associé à un risque élevé de complications telles que l’infection endovasculaire, la méningite. Les critères d’évaluation alternatifs pourraient inclure la diarrhée, l’isolement de l’agent de provocation des selles, ou une durée prédéterminée de l’excrétion des selles. Ces critères ont été utilisés dans d’autres études de provocation entérique et seraient associés à moins de risques pour les participants. traiter les facteurs potentiellement importants liés aux maladies invasives, telles que les interactions systémiques hôte-pathogène, aiderait à étudier l’immunité muqueuse, l’excrétion des selles et l’effet des vaccins NTS sur la prévention de la gastro-entérite et de l’excrétion bactérienne. implications sur la prévention de la transmission du SNT dans champ

sécurité

Le taux de mortalité global de la maladie iNTS est estimé à% dans le contexte africain et peut être beaucoup plus élevé dans les groupes à risque Le taux de mortalité des SNiT dans les pays à revenu élevé, inférieur à celui observé dans les pays africains, peut être aussi élevé que% Le risque de complications sérieuses, y compris un choc septique, une infection endovasculaire ou une méningite, pourrait être une préoccupation si l’on utilise l’infection systémique comme critère , et il faudrait envisager de dépister les prédispositions potentielles, Un modèle de provocation du SNRC pour patients hospitalisés pourrait réduire le risque pour les participants en permettant une surveillance clinique étroite, une augmentation prudente de la dose et un traitement antibiotique rapide et en minimisant le risque de transmission aux contacts familiaux proches . un modèle d’hospitalisation exigerait des installations et du personnel spécialisés, avec des coûts importants connexes. Discussion détaillée et accord entre un Une gamme d’intervenants clés, y compris l’équipe d’étude, les promoteurs, les services de santé publique, les organismes de réglementation et les comités d’éthique, seraient nécessaires pour minimiser les risques lors de la conception d’un modèle de défi NTS

CONCLUSIONS

Malgré les preuves croissantes démontrant la morbidité et la mortalité importantes causées par la maladie invasive de Salmonella en Afrique, plusieurs facteurs liés à la transmission de la maladie restent inconnus. Les études de provocation humaine peuvent éclairer plusieurs de ces domaines inconnus: infectivité des souches, durée des excrétions et détection précoce des maladies. L’utilisation de modèles de défi typhoïde fournit également une plate-forme pour évaluer de nouveaux candidats vaccins, qui pourraient jouer un rôle clé dans les futurs efforts de lutte contre les maladies, compte tenu des taux croissants de résistance aux antimicrobiens parmi les isolats de Salmonella Typhi en Afrique. Les modèles peuvent être exécutés en toute sécurité et offrent un moyen unique d’étudier la maladie depuis le stade de l’infection jusqu’au diagnostic, au traitement et à la convalescence. Un modèle de défi humain NTS pourrait offrir des avantages similaires pour l’obtention de données précieuses sur l’homme. mais plusieurs connaissances ga ps devrait être rempli avant qu’un tel modèle puisse être envisagé sérieusement Bien qu’un certain nombre de facteurs de risque bien décrits pour le SNiT aient été identifiés, la maladie invasive est relativement peu fréquente en Afrique après l’exposition aux sérotypes NTS dans le tractus gastro-intestinal. des études de provocation pourraient permettre une exploration plus poussée des facteurs hôtes et pathogènes associés au phénotype iNTS; Cependant, la réponse imprévisible à un défi contrôlé chez les volontaires sains est un obstacle potentiel. Le faible taux d’attaque dans la population générale peut empêcher le développement d’un modèle, même à forte dose d’épreuve. D’autre part, il existe un réel potentiel L’étude attentive des moyens d’atténuer le risque pour les participants peut empêcher le développement d’un modèle de défi humain à court terme, mais on espère que les études de provocation par la fièvre entérique peuvent améliorer la surveillance continue des maladies et contribuer à l’effort de collaboration pour contrôle de la maladie de Salmonella envahissante en Afrique

Remarques

Soutien financier Les auteurs reconnaissent le soutien du Centre de recherche biomédical Oxford des Instituts nationaux de recherche en santé; le Wellcome Trust; le Bill & amp; Fondation Melinda Gates; l’Initiative européenne pour les vaccins; et le Conseil de recherches médicales A J P reconnaît le financement pour effectuer des études contrôlées de l’infection typhoïde humaine de la commandite de supplément de traduction stratégique de Wellcome Trust Cet article apparaît dans le supplément « Invasive Salmonella Disease in Africa », parrainé par le Bill & amp; Fondation Melinda Gates Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

Maria Selma Restaurant, LLC – 1617 Richmond Ave, Houston Tx 77006
Website Developed by: E-nnovations Technologies and Marketing LLC