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Changements dans les causes de la gastro-entérite aiguë au Royaume-Uni sur 15 ans: résultats microbiologiques de 2 études prospectives basées sur la population de maladies intestinales infectieuses

Contexte Des études prospectives à grande échelle sur les maladies infectieuses intestinales dans les pays développés sont rares Deux études sur l’incidence et l’étiologie des IID ont été menées au Royaume-Uni: l’étude Infectious Intestinal Disease en Angleterre IID1 en 1993-1996 et la deuxième étude sur les maladies infectieuses. Nous avons examiné les changements dans l’étiologie et le rendement diagnostique des cas d’IID sur 15 ans. Méthodes Les échantillons fécaux soumis par IID ont été examinés pour une gamme de pathogènes bactériens, viraux et protozoaires en utilisant des méthodes microbiologiques traditionnelles et moléculaires. Nous avons comparé les distributions d’organismes dans les 2 études. Résultats Pour les pathogènes étudiés dans les deux études, 40% des échantillons fécaux soumis par les cas dans IID2 étaient positifs comparés avec 28% dans les virus IID1 étaient les plus fréquents chez Campylobacter était le pathogène bactérien le plus commun parmi les cas se présentant aux soins de santé Les différences majeures entre les deux études étaient les augmentations dans la détection de norovirus et de sapovirus et un déclin SalmonellaConclusions La plupart des spécimens fécaux étaient négatifs pour les pathogènes testés dans les deux études. Parmi les agents pathogènes connus, le contrôle efficace des norovirus, des rotavirus et des Campylobacter reste hautement prioritaire. La réduction de la salmonellose non-phyphoïdique démontre le succès des stratégies de lutte à l’échelle européenne, notamment un programme de contrôle des salmonelles dirigé par l’industrie chez les volailles. Le Royaume-Uni

Dans les pays développés, la maladie infectieuse intestinale est souvent perçue comme une maladie mineure causant une morbidité importante mais une mortalité faible. Pourtant, la perturbation de la société et de l’économie est importante et estimée à 345 millions € aux Pays-Bas [1], 343 millions $ en Australie [2] et 37 milliards de dollars canadiens au Canada [3] Les maladies d’origine alimentaire coûtent à l’économie britannique environ 15 milliards de livres par an [4] En Nouvelle-Zélande et aux États-Unis, les coûts s’élèvent à 216 millions de dollars et 152 milliards de dollars. 6], respectivement, qui sont des sommes énormes pour des maladies évitables. Des études prospectives de l’IID dans les pays développés ont inclus une large gamme de pathogènes dans des cas non sélectionnés dans la communauté ou se présentant aux soins [7, 8, 9, 10, 11, 12]. Royaume-Uni, 2 études prospectives, basées sur la population, de l’incidence et de l’étiologie de l’IID dans la communauté ont été menées, l’étude Infectious Intestinal Disease en Angleterre IID1 en 1993-1996 [7] et la deuxième étude sur les infections infectieuses. La maladie testine dans la communauté IID2 en 2008-2009 [13, 14] Les deux ont utilisé des définitions de cas identiques et des méthodologies similaires Ils offrent une occasion unique de comparer l’étiologie de l’IID dans la communauté et les cas

Méthodes

Les méthodologies des études IID1 et IID2 sont détaillées ailleurs [13, 15] Les principales caractéristiques sont résumées dans le tableau 1. Les deux études comprenaient une cohorte communautaire et une étude de présentation des soins de santé; Dans les études de cohorte, nous avons recruté des personnes de tous les âges de la population qui étaient inscrites auprès des médecins généralistes participants. Diarrhée et / ou vomissements expérimentés la semaine précédente Nous avons demandé à des personnes symptomatiques de remplir un questionnaire et de leur fournir un échantillon de selles qu’ils ont envoyé directement au laboratoire pour analyse microbiologique. remplir un questionnaire sur les symptômes et fournir un spécimen de selles pour les tests microbiologiques

Tableau 1Résumé des principales caractéristiques de l’étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre et deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté IID1 [7, 8, 15] IID2 [13, 14] Lieu géographique Angleterre Royaume-Uni Durée de l’étude Août 1993-Janvier 1996 Avril 2008 – Août 2009 Base de sondage MRC GPRF GPRF plus Réseaux de recherche en soins primaires en Angleterre, au Pays de Galles et en Écosse Étude de cohorte prospective Nombre de cabinets recrutés 70 88 Nombre de participants de cohorte recrutés 9776 7033 Taux de participation% 35 9 Méthode de suivi Carte postale hebdomadaire 100% Courriel 63% ou carte postale hebdomadaire 37% Période de suivi maximum, semaines 26 2 cohortes 52 1 cohorte Perte de suivi% 59 95 Nombre de cas signalant des symptômes 781 1201 Nombre de cas soumettant des spécimens 761 782 Pourcentage de spécimens de cas âgés de moins de 5 ans% 251 153 Délai médian de l’IQR entre l’apparition de la maladie et la présentation du spécimen, jours 1 0-2 1 0-3 Étude de la pratique générale Nombre de pratiques recrutées 34 37 Nombre de cas correspondant à la définition de cas 4026 991 Nombre de cas soumettant des spécimens 2962 874 Pourcentage de spécimens cas âgés de <5 ans% 313 220 Temps médian IQR entre l'apparition de la maladie et la soumission du spécimen 4 2-7 6 4-9 IID1 [7, 8, 15] IID2 [13, 14] Lieu géographique Angleterre Royaume-Uni Durée de l'étude Août 1993- Janvier 1996 Avril 2008 - Août 2009 Base de sondage MRC GPRF GPRF plus Réseaux de recherche en soins primaires en Angleterre, au Pays de Galles et en Écosse Étude de cohorte prospective Nombre de cabinets recrutés 70 88 Nombre de participants de cohorte recrutés 9776 7033 Taux de participation% 35 9 Méthode de suivi Hebdomadaire carte postale 100% Email 63% ou carte postale hebdomadaire 37% Période de suivi maximale, semaines 26 2 cohortes 52 1 cohorte Perte de suivi% 59 95 Nombre de cas déclarant des symptômes 781 1201 Nombre de cas soumettant des spécimens 761 782 Pourcentage de spécimens de cas âgés de moins de 5 ans % 251 153 Intervalle de temps médian entre l'apparition de la maladie et la présentation du spécimen, jours 1 0-2 1 0-3 Étude de la pratique générale Nombre de cabinets recrutés 34 37 Nombre de cas répondant à la définition de cas 4026 991 Nombre de cas soumettant des spécimens 2962 874 Pourcentage de échantillons provenant de cas âgés de moins de 5 ans% 313 220 Temps médian IQR entre le début de la maladie et la présentation du spécimen 4 2-7 6 4-9 Abréviations: GPRF, Cadre de recherche en médecine générale; IID1, étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre; IID2, deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté; IQR, intervalle interquartile; MRC, Conseil de recherches médicales

Définitions de cas

Dans les deux études, les cas de IID étaient des personnes avec des selles molles ou des vomissements cliniquement significatifs durant 2 semaines en l’absence d’une cause non infectieuse connue et précédés par une période sans symptômes de 3 semaines. Les vomissements étaient cliniquement significatifs s’ils se produisaient plus d’une fois. Les cas définitifs étaient ceux qui répondaient à la définition clinique, peu importe si un organisme causal a été identifié. Les cas probables étaient des individus symptomatiques pour lesquels il n’y avait pas suffisamment de symptômes. Les cas de diarrhée associée à Clostridium difficile étaient des individus âgés de 2 ans et plus et présentant des symptômes de diarrhée non attribuables à une autre cause, soit l’absence d’autres entéropathogènes, survenant en même temps qu’un test de toxine positive.

Exclusions

Dans les deux études, les personnes ont été exclues pour les raisons suivantes, car une étiologie infectieuse et une date d’apparition des symptômes aigus ne pouvaient être déterminées de façon fiable: maladie terminale; incapacité mentale grave; ou reconnu, des causes non infectieuses de diarrhée ou de vomissements, y compris la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la fibrose kystique, la maladie coeliaque, l’obstruction chirurgicale, l’alcool excessif, les nausées et, chez les nourrissons, la régurgitation. voyager à l’extérieur du Royaume-Uni dans les 10 jours avant le début de la maladie

Tests microbiologiques dans la deuxième étude sur les maladies intestinales infectieuses dans la communauté

Les cas ont envoyé leur échantillon directement au laboratoire régional de l’Agence de protection de la santé de Manchester [13] dans un kit comprenant des instructions pour la collecte des échantillons, un récipient universel en plastique à vis avec cuillère en plastique intégrée, un contenant extérieur en plastique rigide et une boîte en carton. Nous avons utilisé les méthodes suivantes: culture pour Campylobacter jejuni / coli, Escherichia coli productrice de Shiga STEC O157, Listeria monocytogenes, Salmonella spp non salmonidés, Shigella spp et Yersinia spp, immunoessai enzymatique pour Clostridium entérotoxine perfringens, Cryptosporidium parvum et Giardia intestinalis EIA et réaction en chaîne de la polymérase PCR pour les cytotoxines A et B du C. difficile Examen en microscopie optique d’un frottis coloré pour Cyclospora et Cryptosporidium; etEIA pour le rotavirus et l’adénovirus 40, 41 dans des échantillons d’enfants de moins de 5 ans Tous les échantillons positifs pour la toxine C difficile ou PCR-positifs ont été cultivés en utilisant la méthode standard nationale BSOP 10 [13] Tous les isolats de C difficile ont ensuite été ribotypés. [18] Tous les échantillons ont ensuite été examinés au Centre d’Infection de la Protection de la Santé Londres Nous avons préparé 2 extraits d’acide nucléique de chaque échantillon [19, 20, 21] Nous avons examiné chaque extrait en utilisant la PCR en temps réel pour C jejuni, Monocytogenes, Salmonella spp, rotavirus, norovirus, sapovirus, adénovirus, astrovirus, Cryptosporidium C hominis, C parvum, C meleagridis et C felis, Giardia spp, et E coli entéroagrégatif et producteur de Shiga toxine [gènes codant ST1 et ST2] inclus l’ADN phocine herpesvirus et le contrôle des souris mengovirus ARN dans chaque échantillon pour surveiller l’extraction de l’acide nucléique et la transcription inverse Nous avons utilisé des contrôles spécifiques de microbes positifs et négatifs dans chaque analyse pour surveiller Réactifs spécifiques à la cible Les contrôles étaient quantitatifs, permettant d’utiliser les règles de Westgard pour déterminer si les essais étaient dans les 3 écarts-types de la valeur attendue et de déterminer le coefficient de variation [22] résultat pour tous les organismes à l’exception du norovirus et du rotavirus Une fraction considérable d’individus asymptomatiques ont des charges virales faibles, mais sont positifs au test de PCR par transcription inverse [23] parmi les cas d’IID avec de faibles charges virales; par conséquent, il est peu probable que ces organismes soient responsables des symptômes [24, 25] Une valeur CT <30 pour les deux virus suggère un résultat cliniquement significatif; Pour les rotavirus, ce point de coupure coïncide bien avec les résultats positifs des tests immuno-enzymatiques ELISA [25] Par conséquent, une valeur de CT <30 définit une infection cliniquement significative par le norovirus et le rotavirus. les laboratoires ont été entièrement accrédités et ont participé à deux audits de qualité externes au cours de l'étude IID2

L’analyse des données

Pour la composante IID2 et la présentation GP, ​​nous avons calculé par étude le pourcentage de spécimens positifs pour chaque organisme parmi les IID avec un échantillon de selles disponible pour analyse. Si un échantillon était positif pour 2 organismes, nous l’avons considéré comme positif dans les calculs pour les deux à l’exception du C difficile, tel que défini ci-dessus Nous avons calculé le pourcentage d’échantillons positifs pour chaque organisme en fonction des méthodes de diagnostic de routine et des méthodes de diagnostic de routine et moléculaire combinées Nous avons également calculé le pourcentage d’échantillons négatifs pour tous les organismes testés. Nous avons calculé des intervalles de confiance binomiaux à 95%. Nous avons comparé la fréquence de détection de chaque organisme entre les études IID2 et IID1 parmi les cas confirmés en Angleterre [8] en utilisant seulement le sous-groupe d’organismes ciblés dans les deux études. réalisable en utilisant des méthodes moléculaires En utilisant des méthodes de PCR dans IID2 pas largement utilisé dans IID1, nous ex Pour les organismes testés par PCR dans l’étude IID2 Campylobacter, Salmonella, Cryptosporidium, Giardia, adénovirus, astrovirus, norovirus, rotavirus et sapovirus, nous avons comparé le pourcentage de positivité à l’aide de tests de PCR. Les méthodes conventionnelles dans IID1 avec les méthodes conventionnelles et PCR dans IID2 pour établir l’avantage supplémentaire de l’utilisation des méthodes de diagnostic moléculaire Pour tenir compte de la distribution différente des pathogènes chez les enfants et les adultes, nous avons comparé l’étiologie des cas IID entre les 2 études chez les enfants âgés de moins de 5 ans et âgés de 5 ans et plus

Tableau 2 Modifications des protocoles microbiologiques entre l’étude des maladies infectieuses intestinales en Angleterre et la deuxième étude des maladies intestinales infectieuses dans la communauté Changements de bactéries par IID1 Motifs des changements par IID1 Aeromonas spp Non testé Aucune technique établie pour l’identification d’une petite fraction de souches pathogènes; de nombreux positifs dans les témoins dans IID1 Arcobacter spp Non testé Dactylicité et signification douteuses Bacillus spp Non testé Très peu de cas dans IID1; Campylobacter spp 2 sur 3 méthodes sélectives non utilisées dans IID2 Très peu de positives d’espèces autres que C coli et C jejuni détectées dans IID1 cytotoxine Clostridium difficile Commercial immunoassay pour détecter les toxines A et B remplaçant le test de cytotoxine interne Plus pratique et soutenu par PCR Clostridium perfringens Test immunologique commercial pour cribler l’entérotoxine A test plus spécifique et plus significatif que le nombre de spores Escherichia coli O157 Utiliser CT-SMAC comme milieu sélectif CR-SMAC utilisé dans une étude précédente; CT-SMAC maintenant en usage de routine Listeria spp Inclure un nouveau pathogène L monocytogenes est l’un des organismes cibles de la FSA Plesiomonas shigelloides Non testé Très faible nombre de IID1 Staphylococcus aureus Non testé Faible nombre de IID1; Fréquence au Royaume-Uni trop faible pour la valeur dans cette étude, donc seulement inclus pour nécessité clinique Yersinia spp Protocole de changement d’enrichissement Adopter la méthode standard HPA pour l’enrichissement Protozoa Cryptosporidium Améliorer la praticité et la sensibilité Giardia intestinalis Immunodosage commercial et PCR en remplacement de la microscopie optique Améliorer la praticité et la sensibilité Virus Adénovirus 40, 41 Dosages PCR remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique Amélioration de la sensibilité Tests d’astrovirus PCR remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique Amélioration de la sensibilité Rotavirus Dosages PCR A et C remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique Amélioration de la sensibilité Dosages PCR de norovirus remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique sensibilité améliorée Sapovirus PCR tests remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique Amélioration de la sensibilité Bactéries Changements de IID1 Raisons de changements de IID1 Aeromonas spp Non testé Aucune technique établie pour l’identification d’une petite fraction de souches pathogènes; de nombreux positifs dans les témoins dans IID1 Arcobacter spp Non testé Dactylicité et signification douteuses Bacillus spp Non testé Très peu de cas dans IID1; Campylobacter spp 2 sur 3 méthodes sélectives non utilisées dans IID2 Très peu de positives d’espèces autres que C coli et C jejuni détectées dans IID1 cytotoxine Clostridium difficile Commercial immunoassay pour détecter les toxines A et B remplaçant le test de cytotoxine interne Plus pratique et soutenu par PCR Clostridium perfringens Test immunologique commercial pour cribler l’entérotoxine A test plus spécifique et plus significatif que le nombre de spores Escherichia coli O157 Utiliser CT-SMAC comme milieu sélectif CR-SMAC utilisé dans une étude précédente; CT-SMAC maintenant en usage de routine Listeria spp Inclure un nouveau pathogène L monocytogenes est l’un des organismes cibles de la FSA Plesiomonas shigelloides Non testé Très faible nombre de IID1 Staphylococcus aureus Non testé Faible nombre de IID1; Fréquence au Royaume-Uni trop faible pour la valeur dans cette étude, donc seulement inclus pour nécessité clinique Yersinia spp Protocole de changement d’enrichissement Adopter la méthode standard HPA pour l’enrichissement Protozoa Cryptosporidium Améliorer la praticité et la sensibilité Giardia intestinalis Immunodosage commercial et PCR en remplacement de la microscopie optique Améliorer la praticité et la sensibilité Virus Adénovirus 40, 41 Dosages PCR remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique Amélioration de la sensibilité Tests d’astrovirus PCR remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique Amélioration de la sensibilité Rotavirus Dosages PCR A et C remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique Amélioration de la sensibilité Dosages PCR de norovirus remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique sensibilité améliorée Tests de Sapovirus PCR remplaçant les immunodosages et la microscopie électronique Amélioration de la sensibilité Abréviations: CR-SMAC, céfixime rhamnose sorbitol MacConkey agar; CT-SMAC, céfixime tellurite sorbitol Agar MacConkey; FSA, Agence des normes alimentaires; HPA, Agence de protection de la santé; IID1, étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre; IID2, deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté; PCR, amplification en chaîne par polymérase View LargeWe a réalisé toutes les analyses dans Stata 110 StataCorp et Excel 2007

Éthique

Nous avons obtenu un avis éthique favorable du Comité d’éthique de la recherche du North West North Health Service 07 / MRE08 / 5

RÉSULTATS

Résultats de l’étude IID2

75% des échantillons de selles ont été soumis dans les 3 jours suivant l’apparition de la maladie, contre 9 jours chez les GP. Dans une analyse de régression logistique non montrée, seuls les échantillons soumis ≥10 jours après le début étaient plus susceptibles d’être négatifs pour tous les pathogènes testé après ajustement pour d’autres facteurs

Cas communautaires

Les virus étaient les organismes les plus communs parmi les cas communautaires; 165%, 92% et 41% des spécimens ont été identifiés dans les infections à norovirus, sapovirus et rotavirus, respectivement. Le Tableau 3 Campylobacter était l’agent bactérien le plus commun; 46% des spécimens ont été testés positifs pour Campylobacter par culture ou PCR 37% par culture seule E. coli entéro-agrégat a été trouvé par PCR dans 19% des spécimens D’autres pathogènes bactériens ont été identifiés avec une fréquence de & lt; 1 Aucun spécimen positif Utilisation des méthodes de dosage immunologique Dans l’ensemble, 602% des échantillons étaient négatifs pour tous les pathogènes testés

Tableau 3 Constatations microbiologiques dans les cas de cohorte dans la deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté Test des agents pathogènes Non Identifiés Testés% Identifiés 95% CI Bactéries Clostridium difficilea Tous 1 715 01 0-08 EIA 0 715 00 0-05 PCR 1 693 01 0- 08 Clostridium perfringens Toxine 6 772 08 03-17 Campylobacter Tous 36 782 46 32-63 Toutes les cultures 28 767 37 24-52 Culture directe 18 766 23 14-37 Enrichissement 27 766 35 23-51 PCR 31 782 40 27-56 Escherichia coli O157 STEC Culture 1 768 01 0-07 E coli non O157 STEC PCR 6 781 08 03-17 E coli entéroagrégatif PCR 15 782 19 11-31 Culture de Listeria et / ou PCR 0 769 00 0-05 Salmonella Tous 2 782 03 0 -09 Culture 2 768 03 0-09 PCR 1 782 01 0-07 Culture de Shigella 0 768 00 0-05 Yersinia Toutes cultures 0 769 00 0-05 Culture directe 0 769 00 0-05 Enrichissement 0 769 00 0-05 Protozoaires Cryptosporidium Tous 3 782 04 01-11 EIA 2 768 03 0-9 PCR 3 782 04 01-11 Cyclospora Microscopie 0 768 00 0-05 Giardia Tous 6 782 08 03-17 EIA 3 768 04 01-11 PCR 6 782 08 03-17 Virus Adénovirus ELISA et / ou PCRb 28 782 36 24-51 Astrovirus PCR 14 782 18 1-3 Norovirus PCR 129 782 165 14-193 ELISA du rotavirus et / ou PCRb 32 782 41 28-57 Sapovirus PCR 72 782 92 73-115 Aucun agent pathogène identifié 471 782 602 567-637 Test d’agent pathogène Non Identifié Testé% Identifié 95% CI Bactéries Clostridium difficilea Tous 1 715 01 0-08 EIA 0 715 00 0-05 PCR 1 693 01 0-08 Clostridium perfringens Toxine 6 772 08 03-17 Campylobacter Tous 36 782 46 32-63 Toutes cultures 28 767 37 24-52 Culture directe 18 766 23 14-37 Enrichissement 27 766 35 23-51 PCR 31 782 40 27-56 Escherichia coli O157 STEC Culture 1 768 01 0-07 E coli non-O157 STEC PCR 6 781 08 03-17 E coli entéroagrégatif PCR 15 782 19 11-31 Culture de Listeria et / ou PCR 0 769 00 0-05 Salmonella Tous 2 782 03 0-09 Culture 2 768 03 0-09 PCR 1 782 01 0-07 Culture Shigella 0 768 00 0-05 Yersinia Toutes culture 0 769 00 0-05 Culture directe 0 769 00 0-05 Enrichissement 0 769 00 0-05 Protozoaires Cryptosporidium Tous 3 782 04 01 -11 EIA 2 768 03 0-9 PCR 3 782 04 01-11 Cyclospora Microscopie 0 768 00 0-05 Giardia Tous 6 782 08 03-17 EIA 3 768 04 01-11 PCR 6 782 08 03-17 Virus Adénovirus ELISA et / ou PCRb 28 782 36 24-51 Astrovirus PCR 14 782 18 1-3 Norovirus PCR 129 782 165 14-193 ELISA du rotavirus et / ou PCRb 32 782 41 28-57 Sapovirus PCR 72 782 92 73-115 Aucun agent pathogène identifié 471 782 602 567-637 Abréviations: IC, intervalle de confiance; EIA, immunodosage enzymatique; ELISA, dosage immuno-enzymatique; PCR, amplification en chaîne par polymérase; STEC, Escherichia coli produisant des Shiga-toxines Des échantillons provenant de cas âgés de 2 ans et plus ont été testés pour Clostridium difficilebELISA pour l’adénovirus et le rotavirus a été réalisé sur des spécimens provenant de cas âgés de 5 ans.

Cas présentés au médecin généraliste

En revanche, Salmonella était moins fréquente que C perfringens, E coli entéroaggregative, Cryptosporidium spp ou Giardia intestinalis. Seulement 01% avaient une toxine C difficile détectée dans les selles par la bactérie Campylobacter 130% et norovirus 124%. Les virus de l’EIE étaient fréquents chez les cas se présentant au GP Aucun agent pathogène n’a été identifié chez 486% des spécimens

Tableau 4 Constatations microbiologiques en médecine générale Présentation des cas dans la deuxième étude sur les maladies intestinales infectieuses dans la collectivité Test des agents pathogènes Non Identifiés Testés% Identifiés 95% CI Bactéries Clostridium difficilea Tous 10 738 14 07-25 EIA 1 736 01 0-08 PCR 9 719 13 06-24 Clostridium perfringens Toxin 19 868 22 13-34 Campylobacter Tous 114 874 130 109-155 Toutes culture 69 866 80 63-10 Culture directe 48 866 55 41-73 Enrichissement 65 863 75 59-95 PCR 105 874 120 99-144 E coli O157 STEC Culture 1 866 01 0-06 E coli non O157 STEC PCR 7 866 08 03-16 Escherichia coli entéroagrégatif PCR 12 874 14 07-24 Listeria Culture et / ou PCR 0 865 00 0-04 Salmonella Tous 7 874 08 03-16 Culture 7 866 08 03-17 PCR 6 874 07 03-15 Shigella Cul 0 866 00 0-04 Yersinia Tous 1 866 01 0-06 Culture directe 0 865 00 0-04 Enrichissement 1 866 01 0-06 Protozoaires Cryptosporidium Tous 12 874 14 07-24 EIA 9 863 10 05-2 PCR 12 874 14 07-24 Cyclospora Microscopie 0 861 00 0-04 Giardia Tous 9 874 10 05-19 EIA 6 863 07 03-15 PCR 9 874 10 05-19 Virus Adénovirus ELISA et / ou PCRb 30 874 34 23-49 Astrovirus PCR 22 874 25 16-38 Norovirus PCR 108 874 124 102-147 ELISA du rotavirus et / ou PCRb 64 874 73 57-93 Sapovirus PCR 77 874 88 7-109 Aucun agent pathogène identifié 425 874 486 453-52 Test d’agent pathogène Non Identifié Testé% Identifié 95% Bactéries CI Clostridium difficilea Tous 10 738 14 07-25 EIA 1 736 01 0-08 PCR 9 719 13 06-24 Clostridium perfringens Toxine 19 868 22 13-34 Campylobacter Tous 114 874 130 109-155 Toutes culture 69 866 80 63-10 Culture directe 48 866 55 41-73 Enrichissement 65 863 75 59-95 PCR 105 874 120 99-144 E coli O157 STEC Culture 1 866 01 0-06 E coli non O157 STEC PCR 7 866 08 03-16 Escherichia coli entéroagrégatif PCR 12 874 14 07-24 Listeria Culture et / ou PCR 0 865 00 0-04 Salmonella Tous 7 874 08 03- 16 Culture 7 866 08 03-17 PCR 6 874 07 03-15 Culture Shigella 0 866 00 0-04 Yersinia Tous 1 866 01 0-06 Culture directe 0 865 00 0-04 Enrichissement 1 866 01 0-06 Protozoa Cryptosporidium Tous 12 874 14 07-24 EIA 9 863 10 05-2 PCR 12 874 14 07-24 Cyclospora Microscopie 0 861 00 0-04 Giardi a Tous 9 874 10 05-19 EIA 6 863 07 03-15 PCR 9 874 10 05-19 Virus Adénovirus ELISA et / ou PCRb 30 874 34 23-49 Astrovirus PCR 22 874 25 16-38 Norovirus PCR 108 874 124 102- 147 Rotavirus ELISA et / ou PCRb 64 874 73 57-93 Sapovirus PCR 77 874 88 7-109 Aucun agent pathogène identifié 425 874 486 453-52 Abréviations: IC, intervalle de confiance; EIA, immunodosage enzymatique; ELISA, dosage immuno-enzymatique; PCR, amplification en chaîne par polymérase; STEC, Escherichia coli productrice de Shiga toxine Des échantillons provenant de cas âgés de 2 ans et plus ont été testés pour C difficilebELISA pour adénovirus et le rotavirus a été réalisé sur des spécimens de cas âgés de 5 ans.

Étiologie des cas d’IID dans la communauté et présentation au généraliste dans l’étude IID2

Figure 1 Le norovirus était plus commun dans les cas communautaires, mais a été trouvé dans plus de 12% des cas de GP Des différences plus petites ont été observées pour d’autres organismes, bien que le nombre de spécimens positifs était faible

Figure 1View largeTélécharger les résultats microbiologiques dans les cas de présentation de cohorte et de médecine générale dans la deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté Abréviations: généraliste; STEC, Escherichia coli productrice de Shiga-toxique Figure 1Voir grand slideDétection microbiologique dans les cas de présentation de cohorte et de médecine générale dans la deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté Abréviations: MG, médecine générale; STEC, Escherichia coli produisant des shigatoxines 42% des cas communautaires et 25% des cas de GP avaient des valeurs de CT de norovirus entre 30 et 40, indiquant une excrétion virale subclinique de bas niveau Pour les rotavirus, les pourcentages étaient respectivement de 56% et 52%

Infections mixtes

Les infections associant 2 organismes ou plus ont été identifiées dans 37% des cas communautaires. Ces infections mixtes concernaient principalement des adénovirus, norovirus ou sapovirus. Parmi les cas de GP, 40 46% présentaient des infections mixtes, la plupart impliquant des adénovirus, norovirus, sapovirus ou Campylobacter.

Comparaison des distributions d’organismes dans les études IID1 et IID2 en Angleterre

Norovirus et sapovirus ont été identifiés plus fréquemment dans IID2 que dans IID1, tant dans les cas communautaires Figure 2 et cas de GP Figure 3 Certains pathogènes étaient moins fréquents parmi les cas de GP se présentant au GP dans IID2, plus particulièrement E. coli entéroagrégatif et Salmonella, mais il y avait Quelques échantillons positifs pour ces organismes Il y avait aussi une diminution notable de la détection de Y enterocolitica dans IID2 par rapport à IID1

Figure 2View largeTélécharger les résultats microbiologiques parmi les cas communautaires de maladie intestinale infectieuse dans l’étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre et la deuxième étude sur les maladies intestinales infectieuses dans la communauté. Abréviations: IID1, Infectious Intestinal Disease Study en Angleterre; IID2, deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté; STEC, Escherichia coli productrice de ShigaFigure 2View largeTélécharger les découvertes microbiologiques parmi les cas communautaires de maladie intestinale infectieuse dans l’étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre et la deuxième étude sur les maladies infectieuses intestinales dans la communauté Abréviations: IID1, Infectious Intestinal Disease Study en Angleterre; IID2, deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté; STEC, Escherichia coli productrice de shigatoxines

Figure 3View largeTélécharger les résultats microbiologiques parmi les cas de maladies intestinales infectieuses se présentant à la pratique générale dans l’étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre et la deuxième étude sur les maladies intestinales infectieuses dans la communauté Abréviations: IID1, Infectious Intestinal Disease Study en Angleterre; IID2, deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté; STEC, Escherichia coli productrice de ShigaFigure 3View largeTélécharger les résultats microbiologiques parmi les cas de maladies intestinales infectieuses se présentant en médecine générale dans l’étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre et la deuxième étude sur les maladies intestinales infectieuses dans la communauté. Abréviations: IID1, Étude sur les maladies intestinales infectieuses en Angleterre ; IID2, deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté; STEC, Escherichia coli productrice de Shiga toxine compare la détection de différents organismes chez les enfants de moins de 5 ans panel A et ceux âgés de 5 ans panel B dans les cercles bleus communautaires et les cas de GP cercles orange entre IID1 et IID2 Les organismes sur la diagonale ont été identifiés avec une fréquence similaire dans les deux études Chez les enfants de moins de 5 ans, les différences majeures entre les deux études étaient une plus grande détection des agents viraux dans IID2, en particulier norovirus et sapovirus, et une plus grande détection des agents bactériens dans les IID1. EI coli non-O157 STEC a été identifié plus fréquemment parmi les cas communautaires dans IID2 De même, parmi les cas âgés de 5 ans, norovirus, sapovirus, adénovirus et E.coli non-O157 STEC ont été identifiés plus fréquemment dans IID2, à la fois dans la communauté et GP Cependant, Salmonella, C perfringens, E coli O157 STEC et E coli entéroagrégatif sont survenus plus fréquemment chez les patients de la communauté et chez les patients traités par IID1 Clostridium di fficile et l’astrovirus ont également été identifiés plus fréquemment parmi les cas communautaires dans IID1

Figure 4View largeTélécharger la diapositive A, Pourcentage de spécimens testés positifs pour différents organismes parmi les cas communautaires et de médecine générale pour les patients âgés de moins de 5 ans dans l’étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre IID1 et la deuxième étude sur les maladies infectieuses intestinales dans la communauté IID2B, Pourcentage de spécimens positifs pour différents organismes parmi les cas de la communauté et de médecine générale pour les patients âgés de plus de 5 ans dans les études IID1 et IID2, Angleterre Abréviations: GP, médecine générale; IID1, étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre; IID2, deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté; STEC, Escherichia coli produisant des shigatoxines Figure 4Afficher grandDownload slideA, Pourcentage de spécimens testés positifs pour différents organismes parmi les cas communautaires et de médecine générale pour les patients âgés de moins de 5 ans dans l’étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre IID1 et la seconde étude sur les maladies infectieuses intestinales dans la Communauté IID2 B, Pourcentage de spécimens positifs pour différents organismes parmi les cas communautaires et de médecine générale pour les patients âgés de plus de 5 ans dans les études IID1 et IID2, Angleterre Abréviations: GP, médecine générale; IID1, étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre; IID2, deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communauté; STEC, Escherichia coli produisant des shigatoxines comparant le même ensemble d’organismes entre les deux études, 40% des spécimens provenant de cas communautaires avaient au moins 1 organisme détecté dans IID2 contre 28% dans IID1 Pour les cas âgés de moins de 5 ans, les La différence entre les deux études est principalement due à une plus grande détection de virus parmi les cas communautaires dans IID2. Figure 5 Parmi les cas de GP, les différences étaient moins marquées parce que l’augmentation relative de la détection des virus dans IID2 était compensée par la plus grande fréquence des agents bactériens identifiés dans IID1

Figure 5Voir grand formatDétection des bactéries, virus et protozoaires parmi les cas de maladies intestinales infectieuses chez les patients de moins de 5 ans et 5 ans dans l’étude des maladies infectieuses intestinales en Angleterre et la deuxième étude sur les maladies intestinales infectieuses dans la communauté, Angleterre Abréviations: GP, médecine générale; IID1, étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre; IID2, deuxième étude de la maladie intestinale infectieuse dans la communautéFigure 5View largeDownload slideDétection des bactéries, virus et protozoaires parmi les cas de maladies intestinales infectieuses chez les patients de moins de 5 ans et 5 ans dans l’étude des maladies infectieuses intestinales en Angleterre Maladie intestinale infectieuse dans la communauté, Angleterre Abréviations: Médecine générale, médecine générale; IID1, étude sur les maladies infectieuses intestinales en Angleterre; IID2, deuxième étude sur les maladies infectieuses intestinales dans la communauté

DISCUSSION

Dans l’étude IID2, le norovirus était l’agent viral le plus commun parmi les IID communautaires et Campylobacter spp était la cause bactérienne la plus fréquente. Une différence majeure entre les deux études est la plus grande détection d’agents viraux, en particulier chez les patients âgés de 5 ans et plus. Dans l’étude IID2, il existe des preuves que les charges virales des adénovirus sont plus élevées chez les enfants âgés de moins de 5 ans. En ce qui concerne le sapovirus, il existe peu de données probantes dans nos données sur les différences de charge virale selon l’âge ou les différences liées au vieillissement dans le moment de la présentation des échantillons. Détection accrue de sapovirus chez les individus plus âgés est donc susceptible de refléter à la fois une plus grande sensibilité de la PCR et un changement dans l’épidémiologie de cet organisme; la fréquence élevée des sapovirus coïncidait avec l’introduction d’un nouveau génotype au Royaume-Uni [26] En général, les agents bactériens étaient moins fréquents chez IID2 que chez IID1. Il pourrait y avoir une diminution générale de l’incidence de certains pathogènes ou d’autres pathogènes Le novirus, le sapovirus et le Campylobacter étaient fréquents dans les cas de GP. Le taux de détection plus élevé des norovirus et des sapovirus signifie que, même si de faibles pourcentages entraînent des consultations de généralistes, le nombre absolu de consultations est plus élevé. que pour les autres pathogènes car les deux virus sont très fréquents dans la communauté. Campylobacter peut entraîner une maladie plus grave, ce qui influence également la probabilité de consultation du médecin généraliste [16, 17] et pourrait expliquer pourquoi la détection était plus fréquente chez les enfants ≥ 5 ans. , le norovirus et le sapovirus étaient également fréquents parmi les cas de GP dans ce groupe d’âge. Parmi les cas de rfringens, Salmonella spp, L monocytogenes, E coli O157 STEC et C difficile étaient rares La baisse de la salmonellose entre IID1 et IID2 reflète également le succès du programme britannique de contrôle des salmonelles dans les élevages de poulets de chair et de volailles pondeuses [27] La chute des cas de Yersinia pourrait refléter une amélioration de l’hygiène des abattoirs et / ou une diminution de la consommation de porc suite aux foyers de fièvre aphteuse de 2001 et 2007 [28]

Forces et limites

La participation à la cohorte IID2 était faible mais comparable aux principales études de cohorte britanniques concomitantes et inférieure à IID1 [14] Cependant, la faible participation à IID2 a été compensée par une bonne observance des suivis hebdomadaires. Les méthodes PCR ont particulièrement augmenté la sensibilité de la détection virale. Des augmentations similaires de la détection virale ont été observées dans les cas de GP, mais le bénéfice global a été compensé par une plus grande détection d’agents bactériens dans IID1 Les échantillons provenant d’individus asymptomatiques n’étaient pas disponibles dans IID2 L’identification d’une valeur seuil appropriée pour définir un résultat PCR positif est difficile sans information sur la distribution des valeurs CT parmi les témoins. la valeur de & lt; 30 est un bon indicateur de l’IID réellement causé par le norovirus et le rotavirus [23, 24] et donc ces définitions ont été utilisées pour des infections cliniquement significatives par norovirus et rotavirus Bien que les prélèvements tardifs puissent affecter les charges virales, nous n’avons trouvé aucune différence dans les valeurs CT entre les échantillons collectés et après 3 jours de maladie. En l’absence de données similaires sur les seuils de valeur de CT pour d’autres organismes, nous avons utilisé une valeur seuil plus sensible de & lt; 40 pour d’autres pathogènes. Nous avons trouvé un bon accord entre la PCR et les résultats de culture pour Campylobacter et Salmonella, mais pourraient avoir une surestimation de l’incidence d’autres pathogènes si la maladie dans les cas d’IID avec des valeurs élevées de CT faibles charges pathogènes n’était pas réellement due à une infection avec ces organismes.Les infections mixtes ont été identifiées dans moins de 5% des échantillons. pour déterminer si la co-infection est une coïncidence, si elle est due à des voies d’infection communes, ou si cer La fréquence des infections mixtes dans notre étude pourrait être plus faible que dans d’autres études parce que nous avons considéré comme négatifs les échantillons de norovirus et de rotavirus avec de faibles charges virales qui sont peu susceptibles d’être responsables Pour la maladie cliniqueNous n’avons détecté que L monocytogenes et C difficile qui était associé à la diarrhée et donc sous-estimé l’impact clinique de ces infections De plus, nous n’avons pas recueilli de données sur les séjours hospitaliers ou l’utilisation d’antibiotiques

Échantillons négatifs de selles

En utilisant des définitions de cas identiques et un ensemble comparable d’organismes, un agent étiologique a été détecté dans 40% des cas communautaires dans IID2 comparé à 30% dans IID1 Parmi les cas de GP, le rendement diagnostique était d’environ 50% dans les deux études. des raisons existent pour le pourcentage élevé de cas d’étiologie inconnue. Premièrement, nous n’avons pas défini le terme «diarrhée» pour les participants; Il est possible que les individus aient signalé des changements transitoires de l’habitude intestinale non causés par IIDAlternative, ces cas pourraient être dus à des organismes non inclus dans nos algorithmes diagnostiques, tels que E. coli entéropathogène ou entérotoxigène. Trois «nouveaux» agents étiologiques bactériens de la diarrhée ont été décrits récemment. [29]: Klebsiella oxytoca, qui semble provoquer une maladie suite à une perturbation de la flore intestinale par un traitement antibiotique, comme le C difficile [30]; Bacteroides fragilis entérotoxigène chez les enfants [31]; et Laribacter hongkongensis [32] De même, plusieurs virus ont été proposés comme causes de l’IID en particulier chez les enfants, notamment les coronavirus, les picobirnavirus, les pestivirus et les torovirus [33]. associé à IID, et 1 étude australienne a identifié le bocavirus humain 2 chez 172% des enfants avec IID comparé à 81% des contrôles [34]

CONCLUSIONS

Le changement majeur dans la distribution des agents pathogènes entre IID1 et IID2 était une baisse des cas de Salmonella, indiquant le succès des interventions à l’échelle européenne et, notamment, un programme de contrôle des Salmonella dirigé par l’industrie chez les poulets au Royaume-Uni. dans les deux études, les cas étaient négatifs pour les agents pathogènes inclus dans notre panel de diagnostic Les techniques de séquençage de nouvelle génération [35, 36], bien que non encore largement utilisées [37], offrent d’immenses opportunités pour identifier les nouveaux pathogènes. pathogènes connus, le contrôle efficace des infections à norovirus, à rotavirus et à Campylobacter demeure entre-temps hautement prioritaire

Remarques

Contributions d’auteur

Le SJOB, le CCT, le LCR, le FJB, le J MC, le DST, le GR et le JJG ont conçu et conçu l’étude IID2, et le SJOB a dirigé les études en soins primaires FJB, JJG, MIG, BW et JW. les analyses microbiologiques dans l’étude IID2, qui ont été menées par LB, DC, FH, KM, et ARDST ont conduit l’analyse microbiologique de l’étude IID1 CCT et LCR ont entrepris les analyses statistiques CCT, DST et SJOB rédigés le manuscrit Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final Tous les auteurs ont eu un accès complet à l’ensemble des données, y compris les rapports statistiques et les tableaux de l’étude et peuvent assumer la responsabilité de l’intégrité des données et l’exactitude de l’analyse des données SJOB est le garant de l’étude. Les membres du comité exécutif sont Bob Adak, Eric Bolton, président de Paul Cook, John Cowden, Meirion Evans, Jim Grey, Paul Hunter, Louise Letley, Jim McLauchlin, Keith Neal, Sarah O’Brien, Greta Rait, Laura Rodrigues, Gillian Smith, Brian. Smyth et David Tompkins

Remerciements

Nous tenons à remercier tous les participants, les infirmières, médecins généralistes, praticiens, personnel de laboratoire, de recherche et administratif qui ont participé à l’étude IID2. Nous sommes reconnaissants au Cadre de recherche généraliste du Conseil de recherches médicales, aux Réseaux de recherche en soins primaires de Angleterre et Irlande du Nord, et le Scottish Primary Care Research Network pour l’assistance au recrutement des Pratiques Générales

Aide financière

Ce travail a été soutenu par la Food Standards Agency du Royaume-Uni et le ministère de la Santé [numéro de subvention B18021]; le ministère de la Santé; le Scottish Primary Care Research Network; National Health Service NHS Grand Glasgow et Clyde; NHS Grampian; NHS Tayside; l’Office gallois de la recherche et du développement du Pays de Galles et, en Irlande du Nord, l’Agence de la santé publique et des soins de santé du CSS HSC Recherche et développement L’étude IID1 a été soutenue par le Medical Research Council et le ministère de la Santé en Angleterre

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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