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La monothérapie à la moxifloxacine est efficace chez les patients hospitalisés pour une pneumonie extra-hospitalière: l’étude MOTIV: un essai clinique randomisé

Contexte Le but de cette étude était de montrer que la moxifloxacine en monothérapie administrée par voie intraveineuse et orale à raison de 400 mg une fois par jour est aussi efficace et sûre qu’une combinaison de ceftriaxone par voie intraveineuse, 2 g une fois par jour et lévofloxacine par voie orale Les patients ayant un indice de gravité de la pneumonie PSI III-V ont été stratifiés sur la base de la classe de risque PSI avant la randomisation Le critère principal d’efficacité de la pneumonie a été randomisé en double aveugle inhibition. était la réponse clinique au test de guérison 4-14 jours après l’achèvement du traitement Les critères secondaires d’efficacité étaient la réponse clinique et bactériologique à la fin du traitement jours 7-14 et à l’évaluation de suivi 21-28 jours après la fin du traitement, dans l’ensemble mortalité et mortalité attribuables à la pneumonieRésultats Sept cent trente-trois patients ont été inclus dans l’étude 368 dans le bras moxifloxacine et 365 dans le bras comparateur; 49% avaient un PSI de IV, et 10% avaient un PSI de V De 569 patients 291 dans le bras moxifloxacine et 278 dans le groupe de comparaison valide pour l’analyse per protocole, les taux de guérison cliniques globales à l’essai de guérison étaient de 869% pour Moxifloxacine et 899% pour le schéma comparateur Intervalle de confiance à 95%, -81% à 22% Le succès bactériologique au test de guérison était de 833% pour la moxifloxacine et de 851% pour le régime comparateur intervalle de confiance de 95%, -154% à 118%. La monothérapie avec la moxifloxacine par voie intraveineuse / orale séquentielle n’était pas inférieure au traitement par la combinaison de ceftriaxone et de lévofloxacine chez les patients atteints de pneumonie communautaire nécessitant une hospitalisation. MOxifloxacin Treatment IV Study est enregistré au numéro d’enregistrement NLM Clinical Trials NCT00431678

Bien que les fluoroquinolones respiratoires soient recommandées par les directives internationales actuelles pour le traitement de la pneumonie nosocomiale acquise dans la communauté, il n’y a pas d’accord général sur leur utilisation dans les cas de PAC légère à modérée ou plus grave [1, 2]. Un certain nombre d’études ont confirmé l’efficacité de la moxifloxacine dans le traitement de la PAC légère à modérée [5-12], mais les données démontrant son utilisation chez les patients atteints de maladie plus grave nécessitant une hospitalisation L’objectif principal de cette étude était de démontrer que la monothérapie par moxifloxacine en monothérapie administrée par voie intraveineuse et par voie orale à raison de 400 mg une fois par jour est sûre et efficace chez les patients hospitalisés atteints d’un pneumococcie de classe III-V. la moitié des patients inclus dans l’étude avaient un CAP avec un PSI de IV ou de V L’étude n’a pas été conçue spécifiquement pour évaluer les patients qui Le traitement de comparaison pour cet essai de non infériorité, une combinaison de ceftriaxone intraveineuse, 2 g une fois par jour, plus lévofloxacine séquentielle intraveineuse et orale, 500 mg deux fois par jour, a été choisi après discussions et conformément aux exigences de Les autorités réglementaires

Patients et méthodes

Les directives CONSORT illustrent la non-infériorité, en termes d’efficacité et d’innocuité, de la moxifloxacine séquentielle intraveineuse et orale à raison de 400 mg une fois par jour à un traitement de comparaison composé de ceftriaxone intraveineuse 2 g une fois par jour et de lévofloxacine 500 par voie intraveineuse mg deux fois par jour pendant 7-14 jours chez les patients avec CAP qui ont été admis à l’hôpital score PSI III-V; 50% des patients devaient avoir un score PSI de IV / V L’étude a été menée dans 69 centres dans 17 pays entre janvier 2004 et juillet 2005 et conformément aux directives actuelles de la Conférence Internationale sur l’Harmonisation pour de Bonnes Pratiques Cliniques, la Déclaration d’Helsinki de 1996 et toutes les lois et réglementations locales applicables Trente et un pour cent des patients se trouvaient en Europe du Sud, 376% en Europe du Nord et 314% en Amérique latine et en Afrique du Sud. Les patients éligibles ont été stratifiés à la classe III ou IV / V de l’ISP. Ils ont ensuite été assignés au hasard, sur la base de listes générées par ordinateur par Bayer Pharma Biometry, pour recevoir la moxifloxacine ou un traitement de comparaison. La lévofloxacine la posologie a été ajustée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, tel que recommandé par les informations de prescription du produit par le pharmacien hospitalier [13]; Après 3 jours de traitement intraveineux par la moxifloxacine ou la lévofloxacine, les patients peuvent être traités par voie orale à la discrétion de l’investigateur si les critères d’amélioration prescrits réduisent la sévérité et / ou le nombre des signes et des symptômes de l’infection ont été remplies. La consolidation a été réalisée en utilisant des flacons colorés et des tubes d’administration, ainsi que des perfusions de placebo; Chaque sujet a reçu 3 perfusions par jour, quel que soit le groupe étudié. Pour s’assurer que les schémas thérapeutiques étaient indiscernables pendant le traitement oral, la moxifloxacine et la lévofloxacine ont été encapsulées. L’évaluation clinique a été réalisée par le médecin investigateur et les données d’étude ont ensuite été évaluées systématiquement et aveuglément. Le comité de radiographie thoracique a confirmé que le diagnostic était compatible avec la pneumonie sur la base des résultats des radiographies préthérapeutiques. Le comité de réponse clinique a examiné les données pour tous les patients et a obtenu une évaluation unanime de la réponse clinique au moment de l’évaluation. Les événements non documentés ou mal documentés ont été classés en termes d’origine cardiovasculaire ou non cardio-vasculaire probable. Patients âgés de 18 ans avec CAP PSI classe III- Les critères d’inclusion et d’exclusion de l’étude sont présentés à l’annexe A. Les patients étaient considérés comme admissibles à l’analyse d’efficacité clinique s’ils répondaient aux critères d’admissibilité, ont reçu le médicament de l’étude pour 48 h en cas d’échec clinique ou 5 jours en cas de guérison clinique, aucun autre traitement antimicrobien systémique concomitant, aucune évaluation clinique de durée indéterminée et un taux d’adhérence de 80% médicament à l’étude Tous les patients qui ont été randomisés, ont reçu au moins 1 dose de st Les patients qui répondaient aux critères d’inclusion pour la population PP du protocole, mais qui ont abandonné le médicament à cause d’un événement indésirable ont été inclus dans la population ITT / sécurité en intention de traiter. inclus dans l’analyse d’efficacité Evaluation clinique et bactériologique Les signes cliniques et les symptômes ont été évalués avant le traitement dans les 24 heures avant l’inscription, le jour du passage de la thérapie intraveineuse à la thérapie orale, pendant le traitement 3-5 jours après le début du traitement. à ce moment-là, à la fin du traitement 7-14 jours après le début du traitement, à l’évaluation du test de guérison 4-14 jours après la fin du traitement; figure 1, et à l’évaluation de suivi, 21-28 jours après le traitement Les échantillons d’expectoration et de sang ont été prélevés pour des tests de culture et de sensibilité à l’inclusion et, si cliniquement indiqué, pendant et à la fin du traitement Phase aiguë et convalescente des échantillons de sérum ont été prélevés pour un test sérologique des organismes atypiques suivants dans un laboratoire central: Chlamydophila pneumoniae par Chlamydia MIC IgG; Focus Diagnostics, Legionella pneumophila par Legionella IFA, sérogroupes 1-6, 8; Focus Diagnostics, et Mycoplasma pneumoniae par Mycoplasma IgG LISA; Diagnostics de focalisation Des tests d’antigène urinaire pour les espèces de Streptococcus pneumoniae et de Legionella ont été entrepris avant le traitement et à la fin du traitement.

Figure 1Voir la grande diapositive de téléchargement Aperçu de la conception du traitement MOxifloxacine IV Étude MOTIV CAP, pneumonie acquise dans la communauté; Cmax, concentration maximale; ECG, électrocardiographe; PSI, Index de sévérité de la pneumonie Figure 1Affiche grandDownload slideOverview of design pour le traitement par MOxifloxacin IV Étude MOTIV CAP, pneumonie extra-hospitalière; Cmax, concentration maximale; ECG, électrocardiographe; PSI, Index de sévérité de pneumonie Définitions des résultats cliniques et bactériologiques Le principal critère d’efficacité était la réponse clinique 4-14 jours après la fin du traitement à l’étude, à savoir la visite de test de guérison dans la population PP. réponse clinique et bactériologique le jour du passage de la thérapie intraveineuse à la thérapie orale, à la fin du traitement, et à l’évaluation de suivi; réponse bactériologique à l’évaluation du test de guérison; mortalité attribuable à la pneumonie lors de la visite de test de guérison; réponses cliniques et bactériologiques 21-28 jours après la visite de test de guérison; Les patients ayant reçu au moins 1 dose de médicament à l’étude, c’est-à-dire la population ITT, ont été inclus dans l’analyse d’innocuité. Les événements indésirables ont été documentés à l’aide du Dictionnaire Médical de l’OMS. Terminologie des activités de réglementation [14] Les événements indésirables liés au traitement et les événements indésirables entraînant un arrêt prématuré du traitement ont été enregistrés pour les formulations intraveineuses et orales. L’incidence et la gravité des événements cardiaques ont été examinées par le comité des événements cliniques. , après la première perfusion intraveineuse, et le troisième jour de traitement pour l’intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque Évaluation QTc La mortalité a été évaluée 30 jours après le début du traitementAnalyse statistique Cette étude a été alimentée pour soutenir l’objectif d’efficacité primaire que moxifloxaci séquentielle intraveineuse et orale n 400 mg une fois par jour était non inférieur à la ceftriaxone par voie intraveineuse plus lévofloxacine par voie intraveineuse et orale séquentielle pour le traitement de CAP avec un PSI de III-V sur la base du succès clinique à l’évaluation de test de guérison pour la population cliniquement valide Il a été déterminé que 304 patients cliniquement valides étaient traités dans chaque groupe de traitement sur la base d’un taux d’échec prédit de 15% dans le groupe de traitement par comparateur, une équivalence cliniquement pertinente de 10%, un = 0025 unilatéral et une puissance de 90%. le calcul de la puissance incluait un ajustement de 10% pour tenir compte de la conception multicentrique de l’étude. La non-infériorité du traitement par la moxifloxacine devait être conclue si la limite inférieure de l’IC à 95% pour le taux de guérison était supérieure à – 10% et si la valeur IC 95% supérieure était> 0 L’IC 95% a été calculé en utilisant les poids de Mantel-Haenszel reflétant les régions et la catégorisation PSI classe III versus IV / VIn les analyses PP de la réponse clinique et bactériologique, traitement les comparaisons de NT ont été réalisées comme « guérison » contre « échec »; Dans les analyses ITT, les cas manquants et indéterminés ont été considérés comme non-succès. Les 2 groupes de traitement ont été comparés par analyse univariée en fonction des caractéristiques démographiques et des caractéristiques de l’infection. Les 2 groupes ont été comparés par analyse bidirectionnelle. de variance par rapport aux facteurs bactériologiques infection microbienne mixte, infection par S pneumoniae, et bactériémie, choc septique, ventilation mécanique et atteinte pulmonaire bilatérale et atteinte de> 2 lobes par un test de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour centre / région géographique

Résultats

Disposition des patients et caractéristiques démographiques Parmi les 738 patients randomisés dans l’étude, 371 ont été répartis dans le groupe moxifloxacine et 367 dans le groupe de comparaison. Les patients exclus des populations analysées sont présentés dans la figure 2. Score PSI de II et ont donc été exclus de l’analyse PP, 292 avaient un score PSI de III, 343 avaient un score PSI de IV, et 86 avait un score PSI de V La population PP était composée de 233 patients avec un score PSI de III 27 patients avec un score PSI de IV et 64 patients avec un score PSI de V Parce que le but de cette étude était d’évaluer les patients atteints de CAP «graves», à savoir les patients nécessitant une thérapie intraveineuse, seuls les patients ayant des scores PSA III- V étaient inclus dans la population PP Nous n’avions pas l’intention d’étudier des patients avec une CAP d’une gravité qui nécessitait un traitement dans une unité de soins intensifs seulement 96% des patients cliniquement valides ont été admis à l’USI

Figure 2View largeDownload disposition des patients dans le traitement MOxifloxacin IV MOTIV studyFigure 2Voir grandDownload disposition des patients dans le traitement MOxifloxacin IV étude MOTIVBaseline caractéristiques démographiques et médicales pour la population cliniquement valide étaient similaires entre les 2 groupes tableau 1 Comme prévu dans cette population de patients hospitalisés avec une pneumonie , un nombre substantiel de 89 [306%] dans le groupe moxifloxacine et 90 [324%] dans le groupe de comparaison présentaient des comorbidités cardiaques. La durée médiane du traitement intraveineux était de 5 jours pour le groupe moxifloxacine et de 6 jours pour le groupe comparatif. 66 jours; P = 121, par Wilcoxon 2-test de l’échantillon Dans l’ensemble, 77% des patients ont été passés de la thérapie intraveineuse à la thérapie orale; La durée médiane d’exposition à la moxifloxacine par voie intraveineuse et par voie orale était de 11 jours, alors que l’exposition médiane au comparateur était de 12 jours en moyenne, 112 jours contre 116 jours; P = 070, par Wilcoxon 2-test d’échantillon

Tableau 1View largeDownload slideBaseline caractéristiques démographiques et médicales de la population cliniquement valide per protocoleTable 1View largeDownload slideBaseline caractéristiques démographiques et médicales de la population cliniquement valide per protocoleParadis clinique et taux de succès clinique À l’évaluation de test de guérison, les taux de guérison clinique pour la population cliniquement valide était de 869% pour le groupe moxifloxacine et de 899% pour le groupe de comparaison IC à 95% pour la différence entre les 2 taux de succès cliniques, -81 à 22; Les analyses de souspopulation incluant les patients stratifiés selon le score PSI et ceux atteints de pneumonie causée par S pneumoniae ou un organisme atypique ont révélé des taux de guérison clinique similaires pour les 2 groupes de traitement Tableau 2 Les taux de succès cliniques chez les patients pneumopathiques L pneumophila étaient de 900% 9 des 10 patients et 750% 9 des 12 patients dans les bras moxifloxacine et comparateur, respectivement

Tableau 2Voir grandDownloadTaux de guérison cliniques au test de cureTable 2Voir grandDownloadTaux de guérison cliniques au test de guérisonL’amélioration clinique définie comme une réduction de la sévérité et / ou du nombre de signes et symptômes d’infection est survenue chez 918% des patients du groupe moxifloxacine et 935% de ceux dans le bras comparateur 95% CI, -58 à 28 lors de l’évaluation thérapeutique pendant 3-5 jours après le début du traitement Au suivi 21-28 jours après le traitement, des patients ayant eu un succès clinique lors du test de guérison, la guérison a été maintenue chez 960% des patients du groupe moxifloxacine et 972% chez ceux du groupe de comparaison IC à 95%, -28 à 11 ans. La non-infériorité de la moxifloxacine a également été confirmée dans la population ITT; lors de l’évaluation du test de guérison, les taux de guérison clinique étaient de 796% pour le groupe moxifloxacine et de 838% pour le groupe de comparaison IC à 95%, de 97 à 14 mortalité. Il n’y avait pas de différence significative dans la mortalité à 30 jours. Strates PSI entre les 2 groupes de traitement: 18 patients 49% dans le groupe moxifloxacine sont morts, contre 12 33% dans le groupe de comparaison tableau 3 Parmi les patients décédés, 6 patients dans le bras moxifloxacine et 2 dans le bras comparateur sont morts au cours de la 72 h de traitement Selon l’évaluation du comité, les taux de mortalité de 72 h à 30 jours étaient respectivement de 24% et de 14% dans les groupes moxifloxacine et comparateur. P = 29 Tous les décès attribuables à la pneumonie sauf 1 dans le groupe de comparaison avec une classe de risque PSI de IV ou V Pour 1 sujet dans chaque groupe, l’évaluation de la cause du décès n’a pas été possible en raison d’une condition sous-jacente

Tableau 3View largeTélécharger la diapositive dans la population de sécurité en intention de traiterTable 3View largeTélécharger la diapositive dans la population en intention de traiter l’innocuité Résultats bactériologiques Les résultats de la culture de référence pour les patients atteints de CAP microbiologiquement documentée et microbiologiquement valide sont indiqués dans le tableau 4 Le taux de succès bactériologique défini comme l’éradication ou l’éradication présumée du pathogène responsable dans la population microbiologiquement valide lors de l’évaluation du test de guérison était de 833% dans le groupe traité par moxifloxacine et le groupe de comparaison. bras de moxifloxacine et 851% dans le bras comparateur 95% CI, -154 à 118

Les données microbiologiques pour les cas microbiologiquement documentés et les cas valides d’un point de vue microbiologiqueLe taux de succès bactériologique pour les patients atteints d’une PAC microbiologiquement valide avec infection à S pneumoniae était de 844% dans les deux bras de traitement. Les tests de sensibilité de toutes les souches de S pneumoniae isolées avant le début du traitement antibiotique ont été effectués conformément aux normes du CLSI; tous les isolats étaient sensibles à la moxifloxacine, et aucun isolat de S pneumoniae ne présentait une mutation typique de la première étape dans Ser79 de parC ou Ser81 de gyrA I Knezevic, communication personnelleSécurité et tolérabilité Aucune différence significative dans la fréquence des effets indésirables, arrêt prématuré du traitement ou la durée d’hospitalisation entre la moxifloxacine et les groupes comparateurs Tableau 5 Dans la population valide pour la sécurité, 208 sujets 565% dans le groupe moxifloxacine et 193 sujets 529% dans le groupe comparateur ont eu adverse1 événements indésirables liés au traitement Le dictionnaire médical le plus fréquent pour les activités de réglementation, les catégories de la moxifloxacine et des groupes de comparaison étaient respectivement «enquêtes» 163% vs 153%, «troubles gastro-intestinaux» 155% vs 151% et «infections et infestations», y compris la pneumonie comme échec thérapeutique; 147% vs 132% L’événement indésirable simple le plus courant était la diarrhée 84% dans le groupe moxifloxacine et 41% dans le groupe de comparaison Cultures selles pour Clostridium difficile et tests pour la toxine n’étaient pas effectuées de façon routinière, et seulement 1 cas de diarrhée associée au C difficile Les incidences d’événements indésirables pouvant être considérés comme un substitut clinique de l’allongement de l’intervalle QTc (p. ex. arrêt cardiaque, tachycardie ventriculaire et mort subite) étaient semblables dans les deux groupes de traitement: 22% 8 patients du groupe moxifloxacine et 19 % 7 patients du groupe comparateur Parmi ces événements, 1 tachycardie ventriculaire dans le groupe de comparaison a été considérée comme liée au médicament

Tableau 5View largeDownload slide Aperçu des événements indésirables survenus dans le traitement chez ≥1% des patients dans l’un ou l’autre des groupes de traitement de la population. Tableau 5View largeTélécharger Aperçu des événements indésirables survenus dans le traitement chez ≥1% des patients dans l’un ou l’autre groupe de population. les événements entraînant l’arrêt prématuré du traitement étaient faibles dans les deux groupes de traitement: 29 patients 70% dans le groupe moxifloxacine et 17 patients 47% dans le groupe de comparaison

Discussion

Cette étude prospective, randomisée et en double aveugle a démontré que la monothérapie par moxifloxacine séquentielle par voie intraveineuse et orale 400 mg une fois par jour était non inférieure à la ceftriaxone par voie intraveineuse une fois par jour plus lévofloxacine par voie intraveineuse et orale deux fois par jour pour les patients hospitalisés pour PAC nécessitant une injection intraveineuse. traitement antimicrobien et dont l’infection a été classée comme PSI III-V Cette étude n’a pas été conçue pour évaluer l’efficacité chez les patients admis aux soins intensifs; Ainsi, aucune conclusion spécifique n’est faite pour ce sous-groupe de patients. Les comorbidités graves ont contribué aux scores élevés du PSI chez les 40% des patients inclus dans l’étude âgés de 65 ans. Les taux globaux de guérison clinique, de réussite bactériologique et de mortalité étaient similaires entre les 2 groupes de traitement Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans l’incidence des événements indésirables, y compris ceux considérés comme des résultats cliniques pertinents de l’allongement de l’intervalle QTc, entre les 2 groupes, à l’exception de la diarrhée. le bras moxifloxacine et 15 patients 41% dans le groupe de comparaison Il y avait 1 cas de diarrhée associée au C difficile dans le groupe comparateur Le taux de survenue de la diarrhée est cohérent avec les études précédentes de 47% à 85% des patients traités par la moxifloxacine [5, 6, 10, 15, 16] L’étude a été conçue pour être rigoureusement contrôlée. Elle a utilisé des comités d’experts indépendants pour évaluer les résultats des radiographies En général, il y a eu un accord entre les évaluations des comités indépendants et celles des investigateurs. Le schéma comparatif utilisé dans cette étude a été sélectionné en réponse aux demandes des autorités réglementaires après évaluation de études antérieures de la moxifloxacine chez les patients hospitalisés avec CAP [7, 12] L’association d’une céphalosporine nonantipseudomonale de troisième génération à la lévofloxacine est recommandée comme alternative par l’European Respiratory Society pour le traitement des patients atteints de CAP sévère [2]. Des essais randomisés conçus, prospectifs et comparant l’efficacité d’un traitement combiné à large spectre avec la fluoroquinolone en monothérapie chez des patients hospitalisés atteints de PAC ont été reconnus [17]. Plusieurs études ont évalué de tels traitements avec des fluoroquinolones autres que la moxifloxacine [18-21]; cependant, les défauts méthodologiques ont limité l’utilité des études pour évaluer les rôles de chaque traitement chez les patients gravement malades. La moxifloxacine a été étudiée auparavant en monothérapie chez des patients hospitalisés avec CAP [7, 11, 12, 22] et s’est révélée très efficace chez les patients qui ont été infectés par des pneumocoques macrolides, pénicillines ou multirésistants [23] L’étude décrite ici porte sur l’efficacité chez les patients hospitalisés en raison d’une maladie grave, mais il convient de noter que l’admission aux soins intensifs n’était pas requise pour l’étude Chez les patients atteints de pneumonie qui meurent dans les 3 jours suivant le début du traitement antibiotique, la cause du décès est considérée comme la sévérité sous-jacente de la PAC ou des comorbidités, plutôt que l’échec de l’antibiothérapie [24]. comparaison des interventions thérapeutiques est que pour la période de 72 h à 30 jours après le début du traitement Les taux de mortalité pour le comparateur 2 Les données de mortalité pour tous les patients de chaque groupe et la mortalité dans chaque classe d’IAE étaient plus faibles dans la présente étude que celles observées dans la grande étude observationnelle de l’équipe Port of Patient Outcome [25] et comparable Les raisons en sont probablement l’efficacité des deux schémas thérapeutiques et la sélection des patients selon des critères d’éligibilité prédéfinis chez des patients avec un sous-jacent connu et rapidement mortel. En conclusion, l’administration séquentielle intraveineuse et orale de moxifloxacine en monothérapie 400 mg une fois par jour était non inférieure à une association de ceftriaxone par voie intraveineuse une fois par jour plus lévofloxacine par voie intraveineuse et orale deux fois par jour pour le traitement des patients hospitalisés avec CAP III- V Il y avait une bonne corrélation entre la guérison clinique et bactériologique et les deux régimes étaient sûrs et bien tolérés

Le groupe MOXIFloxacin Treatment IV MOTIV

Investigateur coordinateur

R Read Royaume-Uni

Membres des investigateurs principaux du groupe d’étude MOTIV

C Luna, P Bonvehi, A Jasovich et O Caberlotto Argentine; F Jacobs, B Martinot et W Peetermans Belgique; R Northland, J Pérez, M Campos et L Bavestrello Chili; G Hincapié, O Saenz et F Bolivar Colombie; W Petermann, N Suttorp et J Barth Allemagne; A Torres, F Gudiol, JL Izquierdo, G Juan, L Borderías Clau, M Sánchez García, F Álvarez, et M Álvarez González Espagne; L Vives, Y Castaing, O Ruyer, J Durand Gasselin, J-P Sollet et K Debbat France; P Rafferty et P Corris Royaume-Uni; H Bassaris, P Nikolaidis, E Papadakis et M Toubis Grèce; D Zeltser, R Raz, S Oren et E Rubinstein Israël; A Venalis, D Kalibatiene, G Gumbrevicius et R Petkeviciene Lituanie; A Ortiz Covarrubias, J Villegas Elizondo, J de del Moral Casas, M Poblano Morales, et J Urueta Robledo Mexique; P Wielders, F Wilschut, A Schreurs et E Haren Pays-Bas; L Sánchez Hurtado et A Guerreros Benavides Pérou; K Jahnz-Rozyk, P Sliwinski, A Szczekilk, B Panaszek et J Balanda Pologne; B-O Nilsson et P Wågström Suède; et G Ras, C Feldman, H Snyman, J Engelbrecht, et F Pienaar Afrique du Sud

Comités d’examen des données

Évaluation clinique J Carlet France, J Garau Espagne, H Lode Allemagne, et J Winter Royaume-UniCardiac events J Camm Royaume-Uni, C Funck-Brentano France, W Haverkamp Allemagne, et A Martinez-Rubio EspagnePhotographies radiographiques P Arguis Espagne, F Mignon France, et P Petitpretz France

Remerciements

Préparation du manuscrit D Haverstock Bayer HealthCare Pharmaceuticals, P Reimnitz Bayer Vital et A Mathur Bayer Canada assistés par analyse statistique Soutien financier Bayer HealthCare AGPotentiel de conflit d’intérêts AT et JG sont membres du conseil consultatif de Bayer; agir à titre de consultants et avoir reçu des honoraires d’Aventis, Bayer et GlaxoSmithKline; et reçu des honoraires de Pfizer AT a reçu des subventions de Pfizer et Sanofi-Aventis JG a reçu des honoraires de Novartis et des subventions de Wyeth Lederle, Merck Sharpe et Dohme, et GlaxoSmithKline PA, SC, AK et M-AL sont employés de Bayer HealthCare AG JC a reçu des honoraires d’Aventis, Eli Lilly, Bayer et Schering-Plough HL est membre du comité consultatif de Bayer JW en tant que membre du comité des résultats et a été payé pour assister aux réunions et lire / commenter les données des patients. Confirmation radiologique de la présence d’infiltrats compatibles avec une pneumonie bactérienneTous les signes et les symptômes suivants de la pneumonie: Fièvre, température rectale ou tympanique, est un membre du conseil consultatif de Bayer, agit à titre de consultant et a reçu des honorairesAnnexe A Critères d’inclusion et d’exclusion , 385 ° C; ou température axillaire, orale ou cutanée, ⩾380 ° C ou cœur hypothermique, température rectale ou tympanique, ⩽355 ° C; ou température axillaire, orale, cutanée, numération leucocytaire ⩽350 °,> 10 000 cellules / μL; ⩾ 15% de bandes de neutrophiles immatures, indépendamment du nombre de globules blancs; ou nombre de globules blancs, <4500 cellules / μLdeux ou plus des signes et symptômes suivants: toux, production d'expectorations purulentes, dyspnée ou fréquence respiratoire de la tachypnée, & gt; 20 respirations / min, des frissons et des frissons, des douleurs thoraciques, des résultats auscultatoires sur l'examen pulmonaire des râles / crépitements, et / ou des signes de consolidation pulmonaireExclusion Critères Patiente enceinte ou allaitanteHospitalisation pour 48 h avant le développement de la pneumonie ou sortie de l'hôpital avant l'inscription Réception d'un traitement antibactérien systémique pendant 24 heures dans les 7 jours précédant l'inclusion, sauf si un traitement antibactérien ne contenait pas de fluoroquinolone ou de céphalosporine de troisième génération pendant ⩾48 hNeed pour des agents antibactériens systémiques concomitantsTuberculose maladie pulmonaire structurelle, p. ex., fibrose kystique, bronchiectasie, cancer du poumon ou autres conditions prédisposant à une infection nosocomiale ou à un abcès pulmonaire. Empyème de la paroi et facteurs de risque de pneumonie par aspiration, par exemple, accident vasculaire cérébral récent, traumatisme crânien ou traumatisme crânien. démenceNeutropénie abs numération des neutrophiles olutes, <1000 cellules / μL due à la réception d'un traitement immunosuppresseur ou d'une malignité Nombre de CD4AIDS, <200 cellules / μL, ou séropositivité au VIH chez les patients recevant HAARTSevere insuffisance hépatique Classification Child Pugh CRenal échec clairance de la créatinine, <10 mL / min ou besoin de dialyse rénaleHistoire de l'épilepsieCompétence du glucose-6-hypokaliémie non recalculéeContinuation connue ou congénitale de l'intervalle QTcUtilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTcHypersensibilité connue aux médicaments de l'étudeBradycardie cliniquement pertinenteCliniquement pertinente avec diminution de la fraction d'éjection ventriculaireAnalyse antérieure des arythmies symptomatiquesAnnexe 2 Définition des termesClinical réponse Lors de l'évaluation du test de guérison, la réponse clinique a été définie comme la guérison complète des signes et symptômes aigus liés à l'infection ou une amélioration suffisante de sorte qu'une thérapie antimicrobienne additionnelle ou de remplacement n'était pas nécessaire, insuffisance insuffisante moins Lors de l'évaluation de suivi, la réponse clinique a été définie comme étant la guérison continue des signes et symptômes aigus maintenus pendant toute la période de suivi, réapparition des rechutes. Les réponses bactériennes ont été classées comme éradication, éradication présumée si aucun échantillon d'expectoration n'était disponible avec une évaluation clinique de «guérison», éradication avec apparition de surinfection d'un nouveau pathogène causant une infection respiratoire associée. avec échec clinique, persistance, persistance présumée si aucun échantillon d'expectoration n'était disponible pour un cas classé comme «échec clinique» ou réponse bactériologique indéterminée au médicament étudié non évaluable

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