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La relation entre l’âge et les manifestations et la mortalité associées au paludisme grave

Contexte Le taux de létalité associé au paludisme grave varie considérablement. L’âge est un facteur de risque indépendant incertain. Méthodes Dans un vaste essai de traitement multicentrique mené en Asie, les manifestations et résultats du paludisme grave ont été analysés par rapport à l’âge. avec un paludisme sévère, la mortalité augmentait progressivement, de 61% chez les enfants de moins de 10 ans à 365% chez les patients de plus de 50 ans P & lt; 001 Comparé aux adultes âgés de 21 à 50 ans, la réduction du risque de décès chez les enfants ajusté odds ratio, 006; Intervalle de confiance à 95%, 001-023; P & lt; 001 et le risque accru de décès chez les patients âgés de 150 ans ajusté odds ratio, 188; Intervalle de confiance à 95%, 101-352; L’incidence de l’anémie et des convulsions diminuait avec l’âge, tandis que l’incidence de l’hyperparasitémie, de l’ictère et de l’insuffisance rénale augmentait avec l’âge. Le coma et l’acidose métabolique ne variaient pas avec l’âge. Les syndromes de présentation du paludisme grave dépendent de l’âge, bien que l’incidence et la forte signification pronostique du coma et de l’acidose soient similaires à tous les âges L’âge est un facteur de risque indépendant un résultat fatal de la maladie

Chaque année, environ 121 millions de personnes meurent de paludisme sévère [1] Une fois que le paludisme à Plasmodium falciparum suit un cours sévère, de multiples organes sont atteints et la mortalité est élevée. La sévérité peut être définie selon les critères développés par l’OMS. mais dans les régions où la transmission est élevée et stable en Afrique subsaharienne, l’anémie sévère chez les nourrissons avec un pronostic relativement bon est la principale manifestation, et le paludisme grave ne survient pas chez les adultes. avec une immunité acquise Dans les zones de transmission modérée, le paludisme cérébral chez les jeunes enfants est le plus commun [3, 4] Dans les régions à faible transmission, telles que l’Asie du Sud et du Sud-Est, le paludisme grave sévit dans tous les groupes d’âge. le plus affecté; Le paludisme cérébral, l’insuffisance rénale, la jaunisse sévère et l’œdème pulmonaire sont les principales manifestations de cette population jeune adulte. Bien que de nombreuses publications sur le paludisme contiennent des hypothèses sur les manifestations spécifiques à l’âge et leur impact pronostique sur les patients atteints de paludisme grave, seules quelques données détaillées Nous avons récemment réalisé un vaste essai clinique multinational multicentrique incluant des patients atteints de paludisme grave à P. falciparum en Asie du Sud et du Sud-Est. Dans cet essai, nous avons comparé l’artésunate par voie intraveineuse à la quinine pour le traitement du paludisme [6] de cet important ensemble de données nous a permis de rapporter les manifestations spécifiques du paludisme sévère selon l’âge et leur signification pronostique

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Cet essai multicentrique a été mené au Bangladesh, au Myanmar, en Inde et en Indonésie de juin 2003 à mai 2005 [6] Un patient a été recruté si le médecin admettait un paludisme grave et que le patient avait un résultat positif avec une protéine riche en histidine P falciparum 2 test rapide basé sur l’antigène Le diagnostic du paludisme a été confirmé par examen du sang périphérique du patient. Les antécédents et les résultats de l’examen physique ont été enregistrés sous forme standard. Concentrations sanguines de sodium, potassium, chlorure, urée sanguine BUN, glucose, hémoglobine et les paramètres acidbase ont été mesurés à l’aide d’un analyseur biochimique portatif à point de service i-Stat avec carte EC8; Abbott patients ont été randomisés pour recevoir soit 24 mg / kg d’artésunate par voie intraveineuse à l’admission à l’hôpital et 12 heures et 24 heures après l’admission à l’hôpital et ensuite 20 mg de sel de dichlorhydrate de quinine par jour / kg 3 fois par jour Un traitement de soutien a été administré conformément aux directives de l’OMS [2], mais la transfusion sanguine, l’insuffisance rénale et la ventilation mécanique ont été limitées.Un total de 1461 patients ont été inclus dans l’étude initiale. critères OMS définis prospectivement pour le paludisme grave, définis par ⩾1 des syndromes ou anomalies biochimiques suivants: paludisme cérébral score de Glasgow, convulsions <11 ou répétées, insuffisance rénale, concentration d'azote uréique,> 17 mmol / l, anémie sévère hématocrite, <20%, concentration en bicarbonate d'acidose,> 15 mmol / L; ou excès de base, <-33 mmol / L, pression artérielle systolique de choc hémodynamique, <90 mmHg, avec extrémités froides, détresse respiratoire, et numération parasitaire de l'hyperparasitémie,> 200 000 parasites / μL Tous ces patients avaient des stades asexués de P falciparum trouvés dans leurs échantillons de sang périphériqueMéthodes statistiques Toutes les analyses ont été stratifiées par groupe d’âge, comme suit: jeunes enfants d’âge, ⩽10 ans, les enfants plus âgés, 11-20 ans, les adultes d’âge, 21-50 ans, et l’âge de la population âgée, & gt; 50 ans Les relations entre les syndromes de gravité présentés comme variables dichotomiques et groupe d’âge ont été explorées en utilisant le test χ2 ou le test exact de Fisher. Pour les associations significatives, un test de tendance a été appliqué. MH ORs de Mantel-Haenszel et un test d’homogénéité pour évaluer les différences de risque entre les groupes d’âge Le choix du traitement antipaludique artésunate ou quinine significativement affecté mortali ty 198% contre 281%; P = 002 [4]; par conséquent, toutes les analyses multivariées ont été ajustées pour le traitement. Cependant, le traitement n’était associé à aucun des syndromes de gravité présents et, par conséquent, n’était pas considéré comme un facteur confusionnel potentiel dans l’analyse univariée Pour déterminer la signification pronostique de l’âge, un modèle de régression logistique était construit avec la mortalité en tant que variable dépendante et avec le groupe d’âge et tous les syndromes présentés ci-dessus, avec l’ajout d’un ictère sévère clinique et le nombre de syndromes de sévérité présents, en tant que variables indépendantes. P & lt; 05 ont été retenus dans le modèle ajusté pour le traitement Une procédure similaire a été répétée dans chaque groupe d’âge L’ajustement du modèle approprié a été confirmé en utilisant le test de qualité Pearson ou le test de qualité Hosmer-Lemeshow, le cas échéant. la capacité des syndromes de présentation significatifs combinés a été quantifiée en utilisant une analyse des caractéristiques de fonctionnement du récepteur [7] Des analyses ont été menées avec Stata, version 9 StataCorp

RÉSULTATS

61 patients présentant une détresse respiratoire sont décédés, contre 172 250% des 687 patients décédés lorsque ce critère n’était pas présent. MH OR, 103; IC à 95%, 076-141; P = 84 En revanche, le risque de développer une détresse respiratoire pendant l’hospitalisation augmentait avec l’âge P = 001, par test pour la figure 1 Détresse respiratoire développée chez 56 53% des 1050 patients après l’inscription et associée à une mortalité élevée, indépendante de l’âge MH OR, 128; IC à 95%, 630-261; P = 99, par test d’homogénéitéAnémie grave Anémie sévère hématocrite,> 20% était présent chez 180 184% des 977 patients; la prévalence de l’anémie sévère diminue progressivement avec l’âge P & lt; 001, par test pour la figure 1 L’anémie sévère n’avait pas de signification pronostique en ce qui concerne la mortalité dans tout groupe d’âge en analyse univariée Tableau 2 Acidose L’acidose métabolique, définie comme excès de base standard & lt; -33 mmol / L, a été trouvée dans 564 594% Parmi les patients présentant une acidose métabolique, les risques de décès étaient de 722 IC 95%, 456-1145 fois plus élevés que chez les patients qui ne présentaient pas d’acidose métabolique Tableau 2 la différence était statistiquement significative pour tous les groupes de patients âgés de plus de 10 ans De même, la concentration de bicarbonate plasmatique définie par l’acidose, <15 mmol / L; selon le critère de l'OMS était prédictif de la mort MH OR, 90; IC à 95%, 588-1376; P = 99, par test d'homogénéité et n'était pas associé à l'âge P = 81 tableau 2 et figure 1 Choc Un choc hémodynamique, défini comme une combinaison d'hypotension et d'extrémités froides, était présent chez 165 157% des 1050 patients; Il n'y avait pas d'association entre le choc et le groupe d'âge P = 62 Figure 1 Dans l'analyse univariée, le choc était associé à une issue fatale seulement dans le groupe des enfants les plus jeunes, ⩽10 ans table 2Hyperparasitemia Trois cent cinquante 333% des 1050 patients présentés avec une charge parasitaire du sang périphérique> 200 000 parasites / μL; cette proportion augmentait avec l’âge P = 004, par test pour la figure 1, et la parasitémie était associée à une augmentation de la mortalité MH OR, 210; IC à 95%, 156-283; P = 68, par test pour le tableau d’homogénéité 2 Après stratification par âge, le risque accru de décès n’était statistiquement significatif que chez les adultes âgés de 21 à 50 ans; MH OR, 220; 95% CI, 149-324 Hyperparasitemia, défini selon le critère de parasitémie de l’OMS & gt; 10% RBC, a été trouvé dans 229 218% des 1050 patients et était également prédictif de la mort MH OR, 226; IC à 95%, 163-313; P = 38, par un test d’homogénéitéJaundice Jaundice a été diagnostiqué cliniquement; les concentrations plasmatiques de bilirubine n’ont pas été mesurées. La jaunisse était présente chez 529 504% des 1050 patients. La fréquence de la jaunisse a été augmentée dans les groupes d’âge plus avancé P & lt; 001, par test pour la figure de tendance 1; sa présence n’était pas associée à la mortalité MH OR, 120; IC à 95%, 090-162; P = 87, par test pour le tableau d’homogénéité 2 Insuffisance rénale Sur 993 patients avec des données disponibles, 368 371% présentaient une insuffisance rénale au tableau d’admission à l’hôpital 2 La fréquence de l’insuffisance rénale augmentait avec l’âge P & lt; 001, par test pour la figure 1 de tendance Les probabilités de décès étaient 4 fois plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale que chez les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale MH OR, 401; IC à 95%, 287 à 559; Stratifiés par groupe d’âge, les cotes augmentées étaient statistiquement significatives chez les patients âgés de 10 à 20 ans et de 21 à 50 ans, mais pas chez les plus âgés. Un total de 48 patients ont reçu une dialyse péritonéale, et 6 autres patients ont reçu l’hémodialyse Valeur pronostique des syndromes de présentation, par groupe d’âge La mortalité parmi le groupe d’âge le plus jeune était faible 7 patients sont décédés; par conséquent, une analyse multivariée de la signification pronostique des syndromes de présentation n’était pas possible. Dans le groupe de patients âgés de 11-20 ans, les variables suivantes ont contribué au modèle global ajusté pour le traitement: AOR, 089; IC à 95%, 084-094, score de coma à Glasgow AOR, 083; IC à 95%, 075-092, hématocrite AOR, 106; IC à 95%, 101-112 et concentration de BUN AOR, 103; 95% CI, 101-104 L’aire résultante sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur pour ce modèle était 087, indiquant une bonne capacité du modèle à prédire le résultat. Dans le groupe de patients âgés de 21-50 ans, les variables score de coma AOR, 078; IC à 95%, 072-084 et AOR excédentaire de base standard, 081; IC à 95%, 077-085, avec une aire correspondante sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur de 088 Dans le groupe de patients âgés de plus de 50 ans, score de coma de Glasgow AOR, 073; IC à 95%, 060-090, excès de base standard AOR, 068; IC à 95%, 053-088 et concentration de BUN AOR, 103; IC 95%, 100-106 étaient des facteurs pronostiques qui contribuaient significativement au modèle Il y avait une interaction significative entre l’excès de base standard et la concentration de BUN P = 006; la zone sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur était 086

DISCUSSION

L’hypoglycémie peut également avoir contribué à l’incidence des convulsions. Un diagnostic clinique de détresse respiratoire – défini à la fois par la respiration profonde acidotique et les pathologies pulmonaires œdème pulmonaire ou pneumonie – a été reçu plus fréquemment par les patients plus jeunes. , la détresse respiratoire n’a pas été associée à un résultat défavorable Ce résultat doit être interprété avec prudence, car les taux respiratoires physiologiquement plus élevés chez les jeunes enfants peuvent avoir été interprétés comme une détresse respiratoire chez certains enfants [13]. la respiration pendant l’hospitalisation, résultant d’un œdème pulmonaire, d’une pneumonie secondaire ou d’une acidose métabolique, était plus fréquente chez les patients âgés et était associée à une mortalité élevée. Le risque d’œdème pulmonaire chez les jeunes enfants est inférieur à celui de la littérature [14] l’anémie est une manifestation importante de Le paludisme à P. falciparum chez les jeunes enfants est inclus dans la rubrique «paludisme grave», bien qu’il ait un pronostic significativement meilleur que les autres manifestations incluses. La fréquence de l’anémie sévère était plus élevée chez les jeunes enfants, diminuait nettement chez les adolescents et diminuait progressivement. L’augmentation de l’hémoglobine prémorbide chez les enfants plus jeunes ne peut être exclue Une élimination moins efficace des érythrocytes rigides et non infectés chez l’adulte, facteur quantitativement le plus important de l’anémie palustre , pourrait également contribuer au développement d’anémie sévère chez les enfants [15] L’anémie sévère n’était pas associée à une mortalité accrue dans cette série En fait, l’analyse multivariée dans le groupe de patients âgés de 11-20 ans a révélé une corrélation positive entre hématocrite et mortalité. ce qui peut s’expliquer par le bon pronostic de l’anémie L’incidence de l’acidose métabolique était similaire parmi tous les groupes d’âge et était un facteur pronostique important pour la mortalité Cela suggère en outre que la détresse respiratoire n’était pas spécifique pour cette pathologie létale. L’acidose dans le paludisme grave est communément lactique. acidose causée par une glycolyse anaérobie, résultant principalement d’une microcirculation compromise par la séquestration d’érythrocytes parasités et, dans une moindre mesure, par d’autres forces adhésives entre les érythrocytes et une diminution de la déformabilité érythrocytaire [16] La clairance hépatique du lactate est réduite [17] Le choc hémodynamique et la déshydratation intravasculaire sévère peuvent provoquer une acidose D’autres acides organiques contribuent également à l’acidose [18] L’insuffisance rénale est un facteur important de l’acidose chez l’adulte La signification pronostique de l’acidose est révélée par l’observation constante du symptôme tant chez l’adulte que chez l’enfant. paludisme grave [17, 19] La fréquence des chocs n’a pas augmenté avec l’âge et a été associée à une mortalité élevée chez les jeunes enfants seulement. Cela peut être lié à des fréquences plus élevées de bactériémie compliquant le paludisme chez les jeunes enfants [20], mais cette hypothèse n’a pu être confirmée. pas disponible en routine Chez les enfants, le développement de l’hypotension est une caractéristique tardive du choc, ce qui pourrait expliquer la différence de signification pronostique de ce syndrome. L’incidence de l’insuffisance rénale aiguë à la présentation augmente progressivement avec l’âge. lésion tubulaire [21] Les enfants sont généralement moins vulnérables aux dommages tubulaires résultant d’insultes ischémiques ou toxiques Avec l’âge, le rein devient plus vulnérable aux facteurs prérénaux compromettants De manière inattendue, la prévalence de l’hyperparasitémie augmente avec l’âge. mécanismes de clairance parasitaire moins efficaces que les jeunes pati En raison du plus petit nombre total de patients du groupe d’âge le plus élevé, l’insuffisance rénale et l’hyperparasitémie, qui étaient les plus fréquentes dans ce groupe d’âge, n’étaient pas des facteurs pronostiques significatifs dans ce groupe, contrairement aux patients âgés de 21 à 50 ans. Les syndromes, le coma et l’acidose métabolique définis biochimiquement étaient les indicateurs pronostiques les plus significatifs de la mortalité dans tous les groupes d’âge. Malgré les différences substantielles de présentation du paludisme grave avec l’âge, les mécanismes physiopathologiques responsables d’une issue fatale de la maladie sont susceptibles d’être Le nombre de syndromes de sévérité présents est également fortement corrélé avec les résultats de la maladie, comme indiqué ailleurs [14] En conclusion, notre étude rapporte la présentation clinique du paludisme grave par rapport à l’âge Les syndromes varient considérablement et la mortalité augmente fortement avec l’âge. l’incidence et la forte signification pronostique du coma et de l’acidose est similaire l groupes d’âge

Reconnaissance

Nous remercions les autres investigateurs du procès de Quinine Artesunate contre le paludisme en Asie du Sud-Est et les sympathisants énumérés dans Dondorp et al [6], Dr Piero Olliaro, pour des discussions fructueuses, et Dr Kasia Stepniewska, pour des conseils sur l’analyse statistique. intérêt Tous les auteurs: pas de conflits

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