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Céfixime orale est similaire aux antibiotiques intraveineux continués dans le traitement empirique des enfants neutropéniques fébriles avec le cancer

L’antibiothérapie empirique par voie orale pour les patients atteints de cancer neutropénique fébrile a été suggérée comme moyen de réduire l’hospitalisation, mais l’innocuité de cette approche n’a pas été étudiée chez les enfants. Nous avons comparé la poursuite de l’antibiothérapie intraveineuse au traitement par céfixime administré par voie orale. Deux cent épisodes de neutropénie fébrile ont été étudiés chez des patients et des épisodes ont été randomisés pour recevoir chaque traitement. L’absence de réponse au traitement a été définie par une infection bactérienne documentée ou suspectée, une fièvre récurrente ou l’arrêt du traitement. de la thérapie assignée pour une raison quelconque avant neutropénie résolu Les taux d’échec du traitement étaient similaires dans le groupe céfixime oral% et dans le groupe antibiotique iv%; P = Les résultats appuient l’innocuité du traitement par céfixime administré par voie orale aux enfants neutropéniques fébriles à faible risque, une approche thérapeutique qui faciliterait la prise en charge précoce des patients externes et réduirait les coûts du traitement.

Le traitement empirique avec des antibiotiques iv a été le pilier du traitement des patients neutropéniques atteints de cancer et de fièvre inexpliquée depuis presque des décennies Traditionnellement, le traitement a été poursuivi jusqu’à la disparition de la fièvre et de la neutropénie. Dans une étude précoce, les patients atteints de cancer neutropénique qui n’avaient pas de source d’infection identifiée et étaient afébriles après les jours de traitement ont été randomisés pour continuer ou arrêter l’antibiothérapie Une incidence inacceptable de Des infections graves chez les patients ayant interrompu le traitement ont renforcé la pratique de la poursuite du traitement parentéral jusqu’à la résorption de la neutropénie. Plus récemment, plusieurs études ont suggéré l’arrêt des antibiotiques iv empiriques chez certains patients neutropéniques ayant répondu au traitement initial. utilisé varie selec Il existe peu de données publiées provenant d’études contrôlées randomisées documentant l’innocuité de cette pratique La disponibilité de médicaments antimicrobiens oraux ayant une large activité contre les agents pathogènes courants peut constituer une alternative intéressante aux antibiotiques iv prolongés pour le traitement de la neutropénie fébrile. Nous avons émis l’hypothèse que les patients qui n’avaient aucune preuve directe d’infection après l’évaluation initiale et qui rencontraient des critères de risque relativement faible de bactériémie percée pouvaient passer en toute sécurité aux antibiotiques oraux. Cette approche était considérée comme offrant une plus grande sécurité que l’arrêt du traitement antibiotique. Si ce test a prouvé son innocuité, le traitement par ambulatoire pourrait commencer plus tôt. Cefixime a été choisi pour évaluer cette hypothèse en raison de son large spectre d’activité contre la plupart des souches de streptocoques et de pathogènes entériques gram-négatifs, mais pas de Staphylococcus ou Pseudomonas aeruginosa. utiliser chez les enfants, un d son manque d’activité contre les bactéries anaérobies qui pourraient fournir une résistance naturelle contre la colonisation intestinale par des pathogènes plus invasifs Nous avons mené un essai clinique randomisé pour déterminer si le passage à l’antibiothérapie orale produirait des résultats similaires à ceux d’une antibiothérapie iv continue. Enfants neutropéniques atteints de cancer et de fièvre inexpliquée

Patients et méthodes

Sélection des patients Les patients étaient âgés de plusieurs mois à plusieurs années et ont été hospitalisés pour des neutropénies fébriles de janvier à juin à l’Hôpital St Jude Children’s Research, à Memphis, Tennessee. La neutropénie a été définie comme une numération absolue des polynucléaires neutrophiles. & lt; cellules / μL de sang, et la fièvre comme une seule température orale ou axillaire ⩾ ° C, ou une température ⩾ ° C pour h À l’admission du patient, un minimum de spécimens sanguins et des spécimens de sécrétions de la gorge et des narines antérieures, selles et urine Pour les cultures bactériennes et fongiques, les patients ont été initialement pris en charge selon les directives institutionnelles qui spécifiaient l’administration intraveineuse de tobramycine ou d’amikacine dans les premières années de l’étude, la ticarcilline et la vancomycine. Ceftazidime et vancomycine étaient recommandés chez les patients insuffisants rénaux et chez ceux traités par néphrotoxicité. chimiothérapie Les patients sont devenus éligibles à la randomisation pour un traitement par céfixime ou à une antibiothérapie iv continue si les cultures des échantillons sanguins initiaux étaient stériles après h d’incubation. Selon le protocole, les patients n’étaient pas inclus. h après l’obtention des premiers échantillons de sang pour la culture Les critères d’exclusion, autre que l’allergie à la céphalosporine ou à la pénicilline, ont été conçus pour identifier les patients présentant un risque plus élevé de bactériémie paroxystique: documentation de P aeruginosa ou de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline les cultures de surveillance ou toute culture obtenue au cours des semaines précédentes; preuve de pneumonie sur les radiographies pulmonaires de routine effectuées au cours de la h précédente; les résultats cliniques ou radiographiques suggérant un foyer d’infection bactérienne; hypotension nécessitant une thérapie par fluide ou vasopresseur; ou une stomatite ou une diarrhée de grade de mucite sévère selon les Critères de Toxicité Communs de l’Institut National du Cancer: très limité à manger ou à parler, & gt; selles liquides en une journée, hypotension orthostatique ou nécessité d’un remplacement liquidien iv Les patients éligibles peuvent être recrutés pendant un maximum d’épisodes neutropéniques distincts s’il y a eu un intervalle de ⩾ semaines entre les épisodes. Ce protocole a été approuvé par l’Institutional Review Board de l’hôpital. Le protocole est disponible sur demande. Conception et traitement de l’étude Le schéma d’étude est résumé dans la figure Les patients éligibles ont été assignés au hasard pour poursuivre le régime antibiotique iv ou pour passer au céfixime oral Pour atteindre l’équilibre dans les groupes de traitement par rapport au patient Les patients étaient stratifiés au degré mathématiquement réalisable En utilisant un programme informatique personnalisé et des règles hiérarchiques, les patients ont été stratifiés selon les critères suivants: nombre absolu de neutrophiles & lt; cellules / μL; durée prévue de neutropénie ⩾ jours; Régime antibiotique empirique initial «non standard»; présence d’un cathéter veineux à demeure; diagnostic de la leucémie myéloïde aiguë; et fièvre persistante à la randomisation Il n’y avait aucune intention d’analyser les résultats au sein des strates; nous avons reconnu que la plupart des groupes de strates possibles seraient de taille insuffisante pour permettre des analyses séparées

Les patients recevant du céfixime par voie orale ont été soumis à un traitement intraveineux en cas d’échec du traitement, tel que défini ci-dessous. Les patients traités par iv ont reçu de la tobramycine mg / m ou de l’amikacine mg / m , dose quotidienne maximale de ticarcilline g / m, g, et dose quotidienne maximale de vancomycine mg / m, g, chaque donnée h pendant la durée de l’épisode neutropénique Chez les patients atteints de dysfonction rénale, la ceftazidime était administrée toutes les h à une dose de g / La posologie iv maximale a été modifiée en monothérapie par la ceftazidime si la fièvre persistait après plusieurs jours de traitement en raison de la toxicité potentielle associée au besoin anticipé d’ajouter de l’amphotéricine B. Dans les deux groupes, l’amphotéricine B a été instaurée si le patient avait de la fièvre. traitement Tous les patients ont reçu du triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ en prophylaxie contre la TMP de Pneumocystis carinii mg / m en doses fractionnées plusieurs jours consécutifs chaque semaine. Selon les directives de l’établissement, les patients qui ont reçu ⩾ jours d’antibiotiques iv et qui étaient afébriles pendant au moins des jours consécutifs pourraient recevoir un traitement par TMP-SMZ administré seul par voie orale, mg / m de PTM par jour; Les patients ont été examinés par un médecin ou une infirmière praticienne, et une numération globulaire complète et un dosage différentiel ont été effectués quotidiennement. Les études de laboratoire ont été répétées au moins tous les jours après l’évaluation initiale. étaient les suivantes: cultures de surveillance, taux d’azote uréique et de créatinine sérique, taux de bilirubine totale, taux d’aspartate aminotransférase et taux d’alanine aminotransférase. Bien que le protocole spécifiait une hospitalisation continue pour les patients de l’étude, certains enfants ont été hospitalisés rapidement. Évaluation de la réponse au traitement L’achèvement réussi d’un traitement par voie orale nécessite la résolution de la neutropénie sans l’ajout d’autres antibiotiques et sans l’apparition de l’un des symptômes suivants: événements: se reproduire fièvre après ⩾ h sans une température enregistrée> ° C, la fièvre continue et persistante ne définit pas l’échec du traitement; la prolifération bactérienne de bactéries autres que les staphylocoques à coagulase négative provenant de spécimens sanguins,, ou la croissance de la même espèce de staphylocoques à coagulase négative à partir de ⩾ échantillons sanguins obtenus au cours d’une période -h; infection bactérienne localisée ou soupçonnée par la culture; un nouvel infiltrat pulmonaire autre que l’atélectasie; colonisation par S aureus résistant à la méthicilline ou P aeruginosa détectée après randomisation, signes cliniques évocateurs d’une septicémie; et apparition d’une mucite sévère telle que définie précédemment en association avec une température de ⩾ ° C. Dans les analyses statistiques, les patients qui ont cessé de participer ou ont été retirés de l’étude par leur médecin ont été considérés comme n’ayant pas répondu au traitement. , les mêmes critères d’échec du traitement ont été appliqués aux patients recevant un traitement par voie intraveineuse. Les patients traités par voie orale présentant l’un des événements définis ci-dessus ont été immédiatement traités par des antibiotiques iv, mais aucun changement n’a été imposé aux patients ne répondant pas à la thérapie iv continue. L’innocuité du traitement par céfixime oral a été analysée principalement en comparant l’incidence de bactériémies prouvées en culture dans les groupes entre la première dose d’antibiotique après l’inscription au protocole et la résolution de neutropénie. Maintenir la puissance statistique et détecter des différences cliniquement significatives dans les groupes le plus tôt possible, nous avons déterminé le taux La taille de l’échantillon a été conçue pour détecter, avec un% de puissance, un taux de bactériémie de percée> parmi les patients assignés à recevoir le traitement oral. Ce taux correspond à une augmentation de & gt;% du taux absolu de bactériémie percée chez les patients assignés au régime oral comparé au taux estimé chez les patients assignés au régime iv chez les patients recevant de la vancomycine, de la ticarcilline et un aminoglycoside à notre régime. hôpital Le nombre estimé d’épisodes requis par groupe dans une étude de taille d’échantillon fixe n = a été augmenté de% pour maintenir la puissance statistique dans l’analyse en stades Nous avons également comparé les proportions de sujets ayant complété avec succès les types de thérapie et parmi les sous-populations qui ont été définies par des caractéristiques spécifiques du patient à l’inscription. f Les sujets qui ont terminé la thérapie avec succès ont été comparés à l’utilisation du test exact de Fisher. Les différences dans les médianes des mesures continues ont été testées avec la procédure de Kruskal-Wallis Des tests bilatéraux ont été utilisés

Résultats

Au cours de la période d’étude de mois, les épisodes de neutropénie fébrile chez les patients répondaient aux critères d’admissibilité. Parmi ceux-ci, les épisodes chez les patients étaient randomisés pour un traitement par antibiothérapie orale ou continue après obtention du consentement éclairé. La principale raison invoquée par les médecins pour expliquer leur non-inscription était les restrictions de protocole qui empêchaient la sortie prématurée des patients jugés à faible risque d’infection. Onze patients n’ont pas été identifiés dans h après le début du traitement, et les hémocultures initiales n’ont pas été obtenues pour le patient

Figure Vue largeDownload slideClinical trial profileFigure View largeDownload slideClinical trial profile Les caractéristiques des groupes de traitement sont présentées dans le tableau Environ la moitié des enfants recevaient une thérapie d’induction de la rémission ou un traitement pour la rechute de la maladie sous-jacente Dans près des deux tiers des épisodes de l’étude, le nombre absolu de neutrophiles était & lt; cellules / μL Parmi les caractéristiques du patient comparées, la seule différence significative entre les groupes était la race P =; cependant, il n’y avait pas de différence dans les taux d’échec du traitement par la race P = Deux patients qui présentaient des violations du protocole dont l’un avait un trouble hématologique plutôt qu’un cancer et un autre qui a été incorrectement poursuivi en thérapie intraveineuse après la randomisation au céfixime sont inclus dans les analyses. en accord avec le principe de l’intention de traiter Ces deux épisodes se sont déroulés sans incident

Tableau View largeTélécharger slideClinical characteristics des enfants neutropéniques fébriles dans les groupes de traitementTable View largeDownload slideCaractéristiques cliniques des enfants neutropéniques fébriles dans les groupes de traitementRéponses du traitement: sécurité Le taux observé de bactériémie percée était de% parmi les épisodes assignés au traitement oral% CI,, et% pour l’ensemble du groupe d’étude Le cas unique de bactériémie percée est survenu chez une fille de 11 ans atteinte de leucémie. Cet enfant avait un nombre absolu de neutrophiles de zéro à l’enrôlement et par la suite. Trente heures après sa randomisation à la céfixime orale après les doses, elle a eu des frissons et de la fièvre à ° C mesurée par voie orale. Le traitement par antibiotiques intraveineux a été rétabli immédiatement et elle est rapidement devenue afébrile. Sa récupération a été sans incident. Escherichia coli résistant cfu / mL de sang de chaque lumen; l’isolat était sensible à la ceftazidime et aux aminoglycosides. La culture des échantillons de sang périphérique était stérile, suggérant une infection liée au cathéter échecs thérapeutiques Parmi les épisodes assignés au céfixime, les patients ont terminé avec succès le traitement par voie orale. les critères développés pour la thérapie orale-était similaire des épisodes, P =; différence observée%; Pour chacun des groupes de traitement, il y avait des patients classés comme n’ayant pas répondu au traitement qui étaient réellement liés au tableau des préférences du médecin ou des parents. La fièvre récidivante était la principale cause d’échec du traitement chez les patients traités par céfixime, y compris l’enfant ayant de la fièvre et une bactériémie percée ou des épisodes d’antibiotiques iv Un patient traité par voie intraveineuse a échoué à répondre au traitement fièvre récurrente après avoir satisfait aux critères de l’étude pour le changement de traitement oral TMP-SMZ

Tableau View largeTélécharger la diapositive Résultat clinique du traitement empirique des épisodes neutropéniques fébriles chez les enfants atteints de cancerTable View largeTélécharger les résultats cliniques du traitement empirique des épisodes neutropéniques fébriles chez les enfants atteints de cancerFigure illustre le schéma temporel des échecs thérapeutiques pour les groupes Les échecs thérapeutiques et la résolution des neutropénies tendues à se produire plus tôt après randomisation pour les patients traités par voie orale Par conséquent, les patients traités par voie orale ont atteint un point final de l’étude pour répondre au traitement ou à la résolution de la neutropénie dans un délai plus court que ceux assignés à la médiane intraveineuse. P =

Figure View largeDownload slideTime d’apparition de l’échec du traitement selon le groupe de traitement Il n’y avait pas d’échec du traitement après la journée Figure Vue largeDownload slideTime d’apparition de l’échec du traitement selon le groupe de traitement Il n’y avait pas d’échec du traitement après le jour fièvre persistante à l’entrée dans l’étude et ceux avec un nombre absolu de neutrophiles de & lt; En outre, les taux d’échec du traitement n’étaient pas significativement plus élevés chez les enfants présentant une fièvre persistante que chez ceux qui en étaient dépourvus. Comme prévu, les taux d’échec du traitement n’ont pas été significativement plus élevés dans ces sous-groupes. étaient plus élevés chez les enfants avec une neutropénie sévère que chez ceux sans neutropénie sévère de vs; P =

Tableau View largeTélécharger la diapositive Résultat clinique du traitement empirique des enfants gravement neutropéniques ou fébriles persistantsTable View largeDownload slideRésultat clinique du traitement empirique des enfants gravement neutropéniques ou fébriles persistants La durée médiane de neutropénie après randomisation était de plusieurs jours, – jours pour les patients traités par céfixime et jours intervalle, – jours pour les patients traités par thérapie intraveineuse P = Les patients du groupe cefixime qui n’ont pas répondu au traitement ont été hospitalisés pendant une médiane de jours, comparés aux jours pour les patients assignés aux antibiotiques iv continus qui répondaient aux mêmes critères d’échec thérapeutique. = Tous les patients qui ont été passés de la thérapie orale à la thérapie iv en raison de l’échec du traitement ont répondu à la fièvre et à la neutropénie. Comme l’indique le tableau, les effets secondaires de l’antibiothérapie, à l’exception de la diarrhée, ont été répartis de façon égale entre les groupes. Neuf patients ayant reçu du céfixime ont eu la diarrhée. par rapport aux patients qui ont poursuivi la thérapie par voie intraveineuse P = Les différences entre les groupes pour la durée de la diarrhée ont atteint la signification statistique P =

Tableau View largeTélécharger la diapositiveEffets indésirables chez les enfants neutropéniques fébriles dans les groupes de traitementTable Voir grandDisqueTélécharger les événements indésirables parmi les enfants neutropéniques fébriles dans les groupes de traitement

Discussion

Par conséquent, nos critères de sélection ont permis d’identifier une population à faible risque de bactériémie percée. Le cas de bactériémie chez un enfant affecté au céfixime souligne toutefois la nécessité d’observer attentivement les patients atteints de cancer pédiatrique traités par antibiotiques oraux. Les taux d’échec du traitement, basés sur des critères conçus pour identifier la possibilité d’une bactériémie non détectée, étaient presque identiques chez les patients qui ont été traités par antibiotique par voie orale et chez ceux qui ont poursuivi le traitement par voie intraveineuse. Au moment où ils ont développé leurs épisodes fébriles, tous les patients de cette étude recevaient du TMP-SMZ plusieurs jours consécutifs chaque semaine comme prophylaxie contre la prophylaxie «intermittente» de P carinii et ont continué à recevoir ce traitement au cours de leur traitement. participation à cette étude Une étude précédente réalisée dans notre institution a montré que Les patients septicémiques récemment traités par TMP-SMZ comme prophylaxie quotidienne contre l’infection à P. carinii étaient significativement moins susceptibles d’avoir des épisodes récurrents de septicémie que les patients n’ayant pas reçu de prophylaxie Dans une autre étude de notre institution, l’utilisation intermittente de TMP -SMZ n’a pas été trouvé pour augmenter le risque d’infections bactériennes tout en réduisant le risque d’infections fongiques, comparativement à l’incidence de l’infection chez les patients neutropéniques recevant un traitement quotidien Par conséquent, l’utilisation de la prophylaxie intermittente TMP-SMZ peut avoir contribué à faible incidence de bactériémie percée observée dans cette étude Nous avons inclus un plus grand nombre de patients que ce qui a été rapporté dans de nombreuses études antérieures sur l’antibiothérapie orale ou l’arrêt précoce du traitement iv. Dans notre étude, environ un tiers des épisodes traités étaient associés. avec fièvre continue au moment de la randomisation Il n’y avait pas de différence de traitement fa les taux d’infection chez ces patients comparés à ceux dont la fièvre avait disparu avant la randomisation chez les patients ayant reçu un traitement oral, [%] vs [%] de, P =; pour les patients traités par voie intraveineuse, [%] vs [%] de, P = Ceci suggère que la prise en charge ambulatoire avec des antibiotiques oraux peut être efficace chez les patients ayant une fièvre persistante après un traitement iv. peut indiquer une infection bactérienne, alors que la fièvre persistante peut indiquer une infection non bactérienne ou un processus non infectieux Notre étude comprenait également une grande proportion d’enfants atteints de neutropénie profonde près des deux tiers des sujets de l’étude avaient un nombre absolu de neutrophiles de & lt; cellules / μL Il est intéressant de noter que nous n’avons détecté aucune augmentation relative des taux d’échec thérapeutique dans le groupe traité par voie orale versus ceux ayant reçu un traitement intraveineux chez les enfants présentant une neutropénie profonde. neutropénie que chez les enfants sans neutropénie profonde L’exclusion des patients atteints d’une mucite sévère peut expliquer la faible incidence de bactériémies percutanées chez les enfants atteints de neutropénie grave Nos résultats concordent avec les résultats d’une étude pilote canadienne Le céfixime a été efficace pour% des patients atteints de cancer pédiatrique qui étaient afébriles après avoir reçu un traitement antibiotique par voie intraveineuse . Trois des patients étudiés avaient une fièvre récidivante, qui répondait à la reprise d’antibiotiques par voie intraveineuse et était considérée comme une leucémie récidivante. Troisième patient Dans une étude réalisée à Dallas, les enquêteurs ont estimé que $ était économisé d pour chaque enfant neutropénique qui était sorti prématurément de l’hôpital parce qu’il avait été soumis à un traitement antibiotique par voie orale ou parce que son traitement avait été interrompu En utilisant un modèle randomisé comparatif, l’essai décrit ici établit que risque, les enfants neutropéniques qui sont passés à la céfixime par voie orale est similaire à l’évolution de la maladie chez ceux qui poursuivent l’antibiothérapie par voie iv, et qu’elle est associée à peu d’effets indésirables. Par contre, une étude randomise les adultes neutropéniques atteints d’un cancer. ou ambulatoire, la clindamycine et la ciprofloxacine ont dû être interrompues précocement en raison de l’incidence élevée de néphrotoxicité chez les patients ayant reçu ce traitement oral Nous avons modifié nos directives institutionnelles pour le traitement de la neutropénie fébrile sur la base des résultats de cet essai randomisé. l’antibiothérapie orale est maintenant recommandée chez les patients neutropéniques dont Jusqu’à présent, le seul échec grave du traitement noté dans notre pratique était un patient qui ne répondait pas à ces critères. Le patient a été colonisé par P aeruginosa et a développé une bactériémie P aeruginosa percée tout en recevant du céfixime.

Remerciements

Nous remercions Christy Wright pour son aide éditoriale et le personnel clinique de l’Hôpital de recherche pour enfants St Jude pour son aide dans la réalisation de cette étude. Nous sommes particulièrement redevables à Glenda Fullen, Nancy Phillips et Lynn Tassie, qui ont aidé à identifier, recruter et observer l’étude des patients

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