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Inhibition des histones déméthylases offre une approche novatrice et prometteuse pour le traitement du cancer et d’autres maladies

Demande de brevet Titre: Inhibiteurs de Histone DemethylasesPatent Numéro de la demande: WO 2015/153498 Date de publication: 8 octobre 2015Priority Application: US 61 / 972,972Priorité: 31 mars 2014Inventeurs: Labelle, M; Zhang, R .; Martyr, C. D .; Saraswat, N .; Boesen, T.Assignataire: Epitherapeutics, Aps; Ole Maalues ​​Vej 3, DK-2200 Kubenhavn N (DK)   Pour les États-Unis seulement: Labelle, M; Cible Biologique: Histone déméthylases (HDMEs) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne des composés aromatiques hétérocycliques représentés généralement par la formule (I), qui sont capables de moduler les activités des histones déméthylases (HDME) et peuvent fournir une thérapie utile pour traiter le cancer et d’autres maladies prolifératives dépendant de HDME. L’ADN nucléaire est trop grand pour exister en tant que structure linéaire; à la place, il existe une structure condensée, beaucoup plus petite mais plus complexe et hautement ordonnée appelée chromatine. En plus de l’ADN, la chromatine contient des protéines et de l’ARN. La chromatine est organisée en plus petites unités répétées appelées nucléosomes composés de l’ADN enroulé autour d’une bobine faite d’octamère d’histones. Les dérivations chimiques covalentes des composants de la chromatine peuvent provoquer des changements dans la structure de la chromatine ordonnée. De nombreuses modifications chimiques réversibles se produisent sur les composants de la chromatine qui sont essentiels aux fonctions de la chromatine pour déterminer les régions de transcription active et silencieuse. Ils ont également des effets profonds sur les processus cellulaires fondamentaux tels que la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Les modifications chimiques telles que les méthylations de l’ADN et / ou les histones font partie des régulations épigénétiques, qui incluent tous les changements héréditaires dans l’expression des gènes autres que ceux médiés au niveau de séquençage de l’ADN.Histones, les protéines du nucléosome contiennent des résidus d’acides aminés basiques tels que la lysine et l’arginine. Les groupes amino sur les résidus lysine ou arginine sont soumis à plusieurs modifications covalentes telles que la N-méthylation, la N-acétylation et la N-phosphorylation. Ces modifications peuvent affecter les fonctions d’histone en fonction de leur nature et de leur emplacement. Les queues d’histone contiennent de nombreux sites de lysine; un site de lysine (K) est identifié par son emplacement sur une sous-unité d’histone (H) spécifique, par exemple, H3K4 se réfère à un résidu de lysine dans la quatrième position sur l’histone H3. Les sites méthylés sont en outre identifiés en ajoutant me1, me2 ou me3 pour désigner les dérivés mono-, di- ou triméthyliques. Les N-méthylations des résidus de lysine d’histone jouent des rôles critiques dans de nombreux événements épigénétiques. La réaction de méthylation est régulée par les histones méthyltransférases et fonctionne comme un mécanisme de régulation de la transcription de l’ADN. De nouvelles preuves suggèrent que les méthylations spécifiques au site sont liées à des processus biologiques spécifiques allant de la régulation transcriptionnelle à l’extinction épigénétique. Les preuves suggèrent également que la méthylation des histones peut fournir une empreinte génomique stable qui peut servir à réguler l’expression des gènes ainsi que d’autres phénomènes épigénétiques. Le processus inverse, c’est-à-dire la déméthylation des histones méthylées, est régulé par les histones déméthylases. Il existe deux classes principales d’histones déméthylases: les amines oxydases catalysées par la flavine adénine dinucléotide (FAD) et les dioxygénases catalysées par le Fe (II) / céto-glutarate. Les études ont montré que la méthylation et la déméthylation d’un résidu spécifique de lysine H3 peut être associé à des marques épigénétiques qui définissent la chromatine transcriptionnellement active ou inactive. Par exemple, alors que la méthylation de H3K9 est habituellement associée à la chromatine épigénétiquement silencieuse, la méthylation de H3K4 est associée à la chromatine transcriptionnellement active. De même, la di- et triméthylation des marques H3K27 sont répressives, tandis que la méthylation de la marque H3K36 est associée à l’activation génique. La régulation des histones méthyltransférases et / ou déméthylases peut entraîner des changements significatifs dans la méthylation des histones lysine, qui peuvent être responsables pour la pathogenèse de plusieurs maladies incluant le cancer ainsi que les maladies métaboliques, inflammatoires, neurodégénératives et cardiovasculaires. Par conséquent, une modulation sélective des fonctions aberrantes de ces enzymes peut fournir un traitement efficace pour les maladies ci-dessus.  De nombreuses études ont démontré le potentiel des histones déméthylases comme oncogènes, y compris, par exemple: • La déméthylase 4C spécifique de la lysine (KDM4C, a.k.a. JMJD2C) qui déméthylait le marqueur H3K9me3 s’est avérée surexprimée dans plusieurs tumeurs humaines telles que le carcinome épidermoïde, le carcinome pulmonaire métastatique, le cancer de la prostate, le cancer du sein et plusieurs autres. • L’histone déméthylase KDM4A (JMJD2A) qui efface la marque H3K9 s’est également avérée surexprimée dans le cancer de la prostate. • La déméthylase 5B spécifique de la lysine (KDM5B, a.k.a JARID1B) déméthylate la marque H3K4me3. On pense que cette fonction conduit à la répression des gènes répresseurs tumoraux et diminue ensuite l’activation transcriptionnelle dans les régions de chromatine touchées. L’enzyme est surexprimée dans le cancer de la prostate, et elle est également associée à une malignité et à un mauvais pronostic. • La déméthylase 5A spécifique de la lysine (KDM5A, a.k.a JARID1A) qui efface les marques H3K4me2 et H3K4me3 est surexprimée dans le cancer gastrique, et son gène est amplifié dans le carcinome du col de l’utérus. • La déméthylase 2B spécifique de la lysine (KDM2B, a.k.a. JHDM1B) efface la marque H3K36me2 et s’est révélée être fortement exprimée dans les cancers humains. Il déméthylate H3K36me2 sur le gène suppresseur de tumeur Ink4b (pl5Ink4b). Cette activité est liée à l’inhibition de l’expression de ce gène de sénescence dans les fibroblastes embryonnaires de souris (MEF) et dans les cellules leucémiques. Ces données indiquent que l’inhibition des déméthylases spécifiques de la lysine, en particulier celles identifiées comme oncogènes potentiels, est un traitement thérapeutique viable. cible pour le traitement des maladies dépendantes de HDME telles que le cancer. Le cancer continue d’être une maladie dévastatrice qui affecte des millions de personnes dans le monde entier, et il existe un grand besoin pour le développement de nouveaux traitements efficaces et spécifiques pour cette maladie. L’inhibition des HDME est une nouvelle approche pour le traitement des cancers et d’autres maladies prolifératives. Les composés décrits dans cette demande de brevet sont des inhibiteurs de HDME capables de moduler les activités des histones déméthylases et peuvent donc fournir des traitements efficaces nécessaires contre le cancer. Classes de composés importantes: Structures clés: Les inventeurs ont listé les structures de 108 exemples de formule (I) comprenant Composés suivants: Dosage biologique: Les composés de l’invention ont été testés en utilisant les dosages suivants: • Dosages de l’histone Lysine Demethylase AlphaLISA pour la détermination de la valeur IC50 • Tests cellulaires pour la détermination de la valeur IC50 • Tests d’immunofluorescence d’histone-lysine-déméthylase pour la détermination de la valeur IC50 • Tests de prolifération cellulaire pour la détermination de la valeur EC50 Données biologiques: Les données biologiques obtenues en testant les exemples représentatifs ci-dessus sont listées dans le tableau suivant: Légende: +++, IC50 < 250 nM; ++, 250 nM < IC50 < 2500 nM; +, IC50 > 2500 articles de revue nMRecent: 1. Bauge C .; Bazille C .; Girard N .; Lhuissier E .; Boumediene K.Fut. Med. Chem. 2014, 6 (17), 1943 &#x02013, 1965. [PubMed] 2. Wang Z .; Patel D. J.Q. Rev. 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