Menu

Maria Selma Restaurant

Modèle de système de fibres creuses pour la tuberculose: l’expérience de l’Agence européenne des médicaments

Le modèle de système de fibres creuses in vitro a été qualifié par l’Agence européenne des médicaments comme une méthodologie pour soutenir la sélection et le développement de schémas antituberculeux. Plus de données devraient être générées à l’avenir pour caractériser davantage sa valeur

tuberculose, PK / PD, modèles in vitro, EMA, qualificationCet article présente la perspective de l’Agence européenne des médicaments EMA sur l’utilité du modèle de système à fibres creuses pour le développement de médicaments antituberculeux HFS-TB basé sur le récent avis de qualification. lire conjointement avec cet avis et les articles publiés par le consortium Crittr Path to TB Regimens CPTR dans ce supplément Pasipanodya et al résument l’utilisation de la TB-HFS jusqu’à la fin de, en soulignant les potentialités de cet outil in vitro dans explorer et caractériser le profil PK / PD pharmacocinétique / pharmacodynamique des antituberculeux en accord avec le profil pharmacocinétique humain De plus, des études plus récentes ont fourni des exemples significatifs de l’utilité de cette approche dans la caractérisation des schémas posologiques et des dosages de médicaments antituberculeux. contribuerait à la définition des schémas optimaux à approfondir dans les essais cliniques. e de Romero et al décrit les interactions qui se sont produites entre le consortium du CPTR et des organismes de réglementation tels que l’EMA et la Food and Drug Administration des États-Unis.

QUALIFICATION DES NOUVELLES METHODOLOGIES

L’EMA reconnaît les défis associés au développement de médicaments entraînant des taux d’attrition élevés et encourage le développement de nouveaux outils de développement et d’évaluation de médicaments Dans le cadre de cette entreprise, la qualification de nouvelles méthodologies a été établie avec des résultats distincts: est adapté à l’usage prévu par les normes réglementaires; avis publiés sur le site web de l’EMA , et les conseils de qualification des conseils prospectifs et confidentiels sur les études pour qualification future Récemment, la lettre de soutien, une déclaration publique de l’EMA encourageant les efforts de partage et de qualification des données, a été introduite comme résultat optionnel. La procédure de qualification EMA offre un cadre de discussion et de partage de données sur de nouvelles méthodologies allant de biomarqueurs précliniques à l’appui de l’évaluation toxicologique à des scores cliniques en tant que critères d’évaluation primaires pour l’évaluation toxicologique. Une méthode qualifiée est une méthode qui est acceptée par le Comité des Médicaments Humains CHMP pour être utilisée dans les soumissions réglementaires. En pratique, cela signifie que lorsque les développeurs de médicaments utilisent cette méthode, par exemple, des biomarqueurs de substitution, ils peuvent se référer à l’opinion déjà disponible. et préempter toutes les discussions avec les régulateurs qui peuvent avoir eu lieu dans le contexte d’un développement spécifique si cette méthode n’a pas été qualifiée L’expérience de l’EMA avec la qualification des biomarqueurs en termes de méthodes et de contexte d’utilisation est discutée dans un chapitre récent du livre . sur les données internes sur les projets de qualification de biomarqueurs, du premier pilote jusqu’en mars L’axe «méthode» représente les différentes catégories de méthodes soumises à qualification, et l’axe «contexte d’utilisation» représente les revendications de qualification recherchées pour ces méthodes. le nombre de procédures qui discutent de la méthode spécifique dans le contexte spécifique d’utilisation est représenté par la hauteur de la colonne et indiqué en haut de chaque colonne Par exemple, des procédures de qualification ont été soumises sur les résultats déclarés par les patients. PROs Dans tous ces était de qualifier les ORP comme paramètres dans les essais cliniques. L’objectif de cet affichage n’est pas de faire des calculs exacts souvent, chaque méthode est vue par les régulateurs dans les procédures de qualification, et dans quel contexte, mais pour donner un aperçu des tendances actuelles dans la qualification des biomarqueurs. Comme prévu, les discussions principales impliquent le développement de biomarqueurs, de scores cliniques et de PRO. Le recours à des analyses quantitatives est également en train d’émerger. Le modèle HFS-TB est pris en compte dans cette analyse en tant qu’approche modèle de système.

Figure Vue largeDownload slideProcédures de quantification par méthode et contexte d’utilisation Abréviations: BM, biomarker; Clinique, clinique; CT, essai clinique; Diagn, digne; M & S; modélisation et simulation; Pré-MoA / PoC, mécanisme d’action préclinique / preuve de concept; PRO, résultat rapporté par le patient; RO, résultat rapporté; TOX, toxicologieFigure View largeTélécharger slideProcédures de quantification par méthode et contexte d’utilisation Abréviations: BM, biomarker; Clinique, clinique; CT, essai clinique; Diagn, digne; M & S; modélisation et simulation; Pré-MoA / PoC, mécanisme d’action préclinique / preuve de concept; PRO, résultat rapporté par le patient; RO, résultat rapporté; TOX, toxicologie

Figure Vue largeDownload slideDiagramme du système à fibres creuses pour la tuberculose HFS-TB Modèle in vitro d’infection pharmacodynamique à fibres creuses de Mycobacterium tuberculosis simulant la pharmacocinétique humaine Le compartiment pharmacocinétique consiste en un compartiment central du système à fibres creuses composé du réservoir central, de la lumière interne les capillaires à fibres creuses, et le chemin d’écoulement perméable à l’oxygène reliant le réservoir central aux fibres creuses Le compartiment périphérique est l’espace à l’extérieur des capillaires à fibres creuses qui est entouré par un boîtier en plastique imperméableFigure HFS-TB In vitro modèle de l’infection pharmacodynamique à fibres creuses de Mycobacterium tuberculosis qui simule la pharmacocinétique humaine Le compartiment pharmacocinétique se compose d’un compartiment central du système de fibres creuses composé du réservoir central, la lumière interne des capillaires à fibres creuses, un d le passage d’écoulement perméable à l’oxygène reliant le réservoir central aux fibres creuses et à partir des fibres creuses. Le compartiment périphérique est l’espace à l’extérieur des capillaires à fibres creuses qui est entouré d’un enrobage en plastique imperméable

LE MODÈLE HFS-TB

Il est bien reconnu qu’il existe un besoin médical pour de nouveaux médicaments et schémas thérapeutiques qui pourraient raccourcir la durée du traitement de la tuberculose pharmacorésistante et multirésistante. Cependant, outre les difficultés à trouver de nouvelles molécules qui pourraient avoir le profil nécessaire, nous devons reconnaître que le processus de développement de médicaments dans le domaine de la tuberculose est plutôt long, en particulier la conduite d’essais cliniques en phase terminale. Par conséquent, des approches novatrices pourraient rationaliser et aider à rationaliser le processus de développement pour augmenter les chances de succès et apporter ces nouvelles options de traitement. Dans ce contexte, le modèle HFS-TB a été discuté avec l’EMA Le processus de qualification impliquait des réunions d’équipe de qualification et une réunion en face à face avec le demandeur. a eu lieu dans le groupe de travail sur les avis scientifiques et la plénière du CHMP. fa système pharmacocinétique qui imite les profils de concentration plasmatique de plasma humain-temps, d’abord décrits par Blaser et al , et a été largement utilisé dans le développement de médicaments La HFS-TB permet à Mycobacterium tuberculosis de croître dans le compartiment périphérique d’une cartouche le compartiment périphérique est séparé du compartiment central par des fibres creuses semi-perméables, avec des tailles de pores permettant aux nutriments, médicaments et métabolites bactériens de traverser librement le compartiment périphérique tout en restant trop petit pour que les bactéries quittent le compartiment périphérique identifier les publications, y compris les études sur la TB-HFS et les simulations de Monte Carlo rechercher A; études cliniques sur les médicaments antituberculeux publiées avant la recherche sur les études HFS-TB B; et études cliniques publiées au moins mois après la recherche de publications HFS-TB Des critères basés sur des preuves scientifiques ont été utilisés pour évaluer la qualité des études cliniques. Dans un deuxième temps , le promoteur a tenté de déterminer le niveau de corrélation entre HFS et clinique. / résultats microbiologiques chez les patients atteints de tuberculose, ainsi que l’exactitude de la prévision de la production de TB-HFS de manière rétrospective L’exercice était rétrospectif et mené dans un nombre relativement faible d’études et de médicaments, sans accès aux données brutes; Par conséquent, la valeur des modèles HFS tels qu’ils ressortent des données soumises a été reconnue. De plus, il est reconnu que les modèles HSF sont de plus en plus utilisés dans le développement. des agents antimicrobiens, en particulier pour les agents antibactériens, en tant qu’outil utile pour le profilage pharmacocinétique et pharmacodynamique et en tant qu’éléments de preuve pertinents dans le contexte des activités réglementaires Sur la base de ce poids global, le CHMP a des modèles

AVIS DE QUALIFICATION

Parmi les avantages potentiels qui pourraient découler de l’utilisation de la TB-HFS aux différents stades de développement des médicaments et régimes antituberculeux, la possibilité d’utiliser cet outil pour mieux définir des combinaisons de médicaments capables de fournir une activité bactéricide / stérilisante rapide et synergique sans provoquer d’émergence La compréhension de l’activité sur différentes populations de mycobactéries, y compris l’activité intracellulaire, et la définition de cibles PK / PD et de doses à tester dans des essais cliniques sont également des aspects importants pour lesquels HFS- La TB devrait être très utile Ces aspects seraient particulièrement pertinents pour réduire la quantité de doses et de schémas thérapeutiques afin de progresser davantage dans le développement clinique. En outre, la TB-HFS en combinaison avec les simulations de Monte Carlo pourrait produire des estimations de l’atteinte des objectifs. la pharmacocinétique humaine est générée, contribuant à Définition de la relation exposition-réponse La révision envisagée des lignes directrices de l’EMA sur l’évaluation des médicaments destinés à traiter la maladie due à M. tuberculosis couvrira, entre autres, une mise à jour de la section sur l’utilisation des données PK / PD pour sélection rationnelle des doses pour de nouveaux agents et schémas thérapeutiques, y compris des modèles pouvant prendre en compte les effets des phases de croissance et de l’accumulation intracellulaire. HFS-TB est reconnu comme un modèle prometteur important à cet effet, comme le reflète l’avis de qualification récent. le modèle HFS-TB ne peut pas remplacer les données précliniques animales ou cliniques, bien qu’il puisse réduire les exigences en ciblant et en optimisant les expériences. Il est également clair que le modèle HFS-TB ne peut pas être utilisé pour inférer des conclusions réglementaires. l’évaluation des avantages et des risques dans une approche globale fondée sur le poids de la preuve

ÉTAPES FUTURES

Cette qualification reposant sur une analyse rétrospective des données de la littérature, il est jugé important de collecter et d’analyser prospectivement des données sur la performance du modèle HFS-TB. En outre, au fur et à mesure de l’évolution de la TB-HFS, il sera important reproductibilité de la méthode et des problèmes opérationnels liés à la performance du test La nécessité de standardiser et d’établir / communiquer les bonnes pratiques pour les modèles de TB-HFS a été identifiée et acceptée par le demandeur

CONCLUSIONS

L’utilisation du modèle HFS-TB est encouragée par les régulateurs, comme en témoigne l’opinion récente sur la qualification. La qualification est un domaine dynamique, et à mesure que les promoteurs acquerront de l’expérience avec la méthode, plus de données seront soumises aux autorités de réglementation. optimiser le contexte d’utilisation En outre, une mise en œuvre plus large de la méthode permettra et exigera le développement de bonnes pratiques. A l’avenir, le modèle HFS-TB pourrait devenir plus largement utilisé pour la sélection des schémas posologiques et antituberculeux, il est impératif que les nouvelles données prospectives sont systématiquement recueillies, analysées et communiquées aux organismes de réglementation

Remarques

Avertissement Les opinions exprimées dans cet article sont les opinions personnelles des auteurs et ne peuvent être interprétées ou citées comme étant faites au nom ou reflétant la position de l’Agence européenne des médicaments ou de l’un de ses comités ou groupes de travail. partie d’un supplément intitulé «Un outil de développement de médicaments fondé sur des données probantes pour les traitements antituberculeux: Modèle de système de fibres creuses» initié et parrainé par la voie critique des traitements médicamenteux antituberculeux Initiative CPTR Conflits d’intérêts potentiels Les deux auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentiel. soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

Maria Selma Restaurant, LLC – 1617 Richmond Ave, Houston Tx 77006
Website Developed by: E-nnovations Technologies and Marketing LLC