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Inflammation génitale et risque d’acquisition du VIH chez les femmes

Contexte Les femmes en Afrique, en particulier les jeunes femmes, ont un taux élevé d’incidence du VIH qui ne peut pas être entièrement expliqué par les risques comportementaux Nous avons étudié si l’inflammation génitale influençait l’acquisition du VIH dans ce groupe. Méthodologies Douze cytokines sélectionnées incluant les cytokines inflammatoires et les chimiokines interleukine [IL] -α, IL-β, IL-, facteur de nécrose tumorale α, IL-, protéine inductible à l’interféron γ- [IP-], protéine chimioattractive monocytaire-, protéine inflammatoire macrophagique [MIP] -α, MIP-β, IL hématopoïétique – et le facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytaires et l’IL- régulatrice ont été mesurés avant l’infection par le VIH dans les lavages cervico-vaginaux des séroconverters du VIH et des témoins non infectés et dans le plasma d’un sous-groupe de ces femmes du Centre for the AIDS Program of Research Essai de gel de ténofovir en Afrique du SudRésultats La séroconversion au VIH était associée à des cytokines inflammatoires génitales élevées, y compris les chimiokines MIP-α, MIP-β, et IP- Le risque d’acquisition du VIH était significativement plus élevé chez les femmes présentant des signes d’inflammation génitale, définie par le fait que les cytokines inflammatoires au moins présentaient un rapport de cotes élevé; % Intervalle de confiance, -; P = Les concentrations de cytokines génitales ont persisté pendant environ un an avant l’infection, sans cause identifiable malgré l’étude approfondie de plusieurs facteurs potentiels, y compris les infections sexuellement transmissibles et les cytokines systémiques. Conclusions Les concentrations génitales élevées de chimiokines ciblant le VIH et un profil inflammatoire génital contribuent au risque élevé d’acquisition du VIH chez ces femmes africaines

Transmission du VIH, appareil génital féminin, inflammation, cytokine Des progrès substantiels ont été accomplis dans le ralentissement de l’épidémie mondiale d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine au cours de la dernière décennie, le nombre annuel de nouvelles infections au VIH diminuant de millions à L’épidémie de VIH continue de croître chez les jeunes femmes en Afrique, avec des taux d’infection jusqu’à 20 fois supérieurs à ceux des hommes du même âge En Afrique du Sud, les taux nationaux de prévalence du VIH chez les femmes enceintes sont passés de Ces taux élevés de prévalence du VIH sont soutenus par des taux d’incidence aussi élevés que les années-personnes chez les femmes du KwaZulu-Natal en Afrique du Sud Les taux d’incidence signalés sont particulièrement préoccupants chez les adolescentes ayant des taux d’incidence du VIH allant jusqu’à La transmission continue de l’infection à VIH chez les jeunes femmes en Afrique australe est l’un des plus grands défis empêchant le monde d’atteindre l’objectif d’une génération sans sida Multi Les infections sexuellement transmissibles et les infections sexuellement transmissibles Les infections sexuellement transmissibles ont eu un impact sur le risque de contracter le VIH chez les jeunes femmes africaines. On comprend de mieux en mieux les facteurs qui influent sur Les cytokines inflammatoires telles que la protéine inflammatoire des macrophages MIP-α, MIP-β et interleukine IL- dans les voies génitales des macaques rhésus ne sont pas suffisantes pour expliquer complètement la vulnérabilité accrue des jeunes femmes en Afrique australe. ont été jugés essentiels pour l’établissement d’une infection par le virus simien de l’immunodéficience simienne après une exposition vaginale , et les IST responsables de l’inflammation sont associées à une susceptibilité accrue à l’infection par le VIH . les voies génitales augmentent le risque d’acquisition du VIH Chez les macaques, ces chimiokines ont conduit au recrutement d’une cible de lymphocytes T CD En outre, l’application topique de l’agent anti-inflammatoire, le monolaurate de glycérol, les concentrations de chémokines inflammatoires réduites, inhibe l’influx de cellules inflammatoires dans le tractus génital et empêche ainsi l’infection par le VIS chez les macaques. de cette étude était d’évaluer si l’inflammation génitale était associée à une augmentation du risque d’acquisition du VIH chez les femmes sud-africaines

Méthodes

Étudier le design

Un total de femmes non infectées par le VIH étaient inscrites au Centre pour le Programme de Recherche sur le SIDA en Afrique du Sud CAPRISA phase IIb, en double aveugle, essai au gel de ténofovir en milieu rural Vulindlela et urbain eThekwini au KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Des tests de dépistage du VIH ont été menés tous les mois en utilisant des tests rapides d’anticorps anti-VIH. Abbott Determine and Unigold et confirmé par une réaction en chaîne ARN-polymérase indépendante Des tests PCR ont été réalisés au moins une semaine des tests antérieurs ont été effectués par PCR, afin d’identifier la période fenêtre de l’infection par le VIH. Des examens pelviens trimestriels ont été réalisés, des lavages cervicovaginaux ont été collectés et des anomalies génitales ont été enregistrées. La sérologie a été réalisée pour le virus de l’herpès simplex de type HSV- en utilisant l’enzyme HSV-gG- Kalon Biologicals Ltd Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Trichomonas vaginalis, Haemophilus ducreyi et HSV- et – ont été évalués à l’aide de PCR en temps réel Matériel supplémentaireFifty-huit séroconverters VIH qui avaient des CVL de préinfection en stockage qui n’ont pas visible la contamination sanguine a été incluse Parmi les échantillons disponibles pour chaque participant, ceux qui étaient les plus proches de la durée estimée de l’infection par le VIH ont été analysés mois médians avant l’infection par le VIH; intervalle interquartile [IQR], mois Chaque cas avait un résultat négatif au test PCR le même jour que l’échantillon utilisé pour l’analyse ou lors d’une visite après le prélèvement de l’échantillon. Les cas comprenaient des femmes assignées au bras ténofovir de l’étude. contrôles n = ont été appariés sur l’assignation du gel et la date de la collecte CVL chacun avait un CVL disponible dans les jours suivant la date de prélèvement pour chaque cas afin de minimiser les effets possibles de l’utilisation du produit et du temps de stockage des cytokines. Les comités d’éthique de la recherche de Natal et de l’Université du Cap ont approuvé cette étude et tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit.

Mesure des concentrations de cytokines

Luminex a été utilisé pour mesurer les concentrations de cytokines IL-α, IL-β, IL-, IL-, IL-, IL-, facteur stimulant les colonies de granulocytes macrophages [GM-CSF], protéine inductible à l’interféron γ [IP] – , la protéine chimioattractive monocytaire [MCP] -, MIP-α, MIP-β, et le facteur de nécrose tumorale [TNF] -α dans les LVC de pré-infection des femmes qui sont devenues des mois médians infectés par le VIH [IQR, mois] et dans les CVL provenant de femmes restées non infectées par le VIH pendant la période de suivi Matériel supplémentaire Les cytokines ont été sélectionnées en fonction de leur association précédemment identifiée avec des infections génitales et / ou la progression du VIH et du fait qu’elles pouvaient être mesurées de manière reproductible en CVL Tableau supplémentaire Pour déterminer si les profils de cytokines chez les femmes avant l’infection par le VIH étaient aigus ou persistants, les femmes qui ont contracté le VIH plus tard et les femmes qui n’étaient pas infectées étaient disponibles à partir d’un deuxième point médian Plage de la période ime, – semaines Les concentrations de cytokine ont également été mesurées dans des échantillons de plasma correspondant à partir d’un sous-ensemble de cas de femmes et de témoins pour qui le plasma était disponible

Analyses statistiques

Un regroupement hiérarchique non supervisé a été utilisé pour regrouper les femmes en fonction de leurs profils d’expression de cytokine. Une régression logistique conditionnelle a été utilisée pour l’analyse cas-témoins appariés. Les valeurs P ont été ajustées pour des comparaisons multiples en utilisant une procédure de diminution du taux de découverte fausse. analyse discriminante des moindres carrés PLSDA a été utilisée pour déterminer les profils de cytokines multivariés qui distinguaient le mieux les cas des contrôles.

RÉSULTATS

Concentrations de cytokines génitales et acquisition du VIH

Les femmes qui ont contracté le VIH n = pendant l’essai CAPRISA sur le gel de ténofovir présentaient des concentrations génitales plus élevées des cytokines chimiotactiques MIP-α, MIP-β, IL- et IP- avant l’infection Tableau que les femmes appariées qui demeuraient séronégatives n = les femmes qui ont contracté l’infection par le VIH sont également regroupées séparément des femmes qui n’ont pas été infectées par une analyse hiérarchique non supervisée des cytokines.

Tableau Relation entre les cytokines du tractus génital et le risque d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine chez les femmes du Centre du programme de recherche sur le sida en Afrique du Sud Femmes séronégatives cytokines N = séroconverters VIH N = paires appariées Ratio% Confiance Intervalle P Valeur% Détectable n% Détectable n Par Détection de Cytokine MIP-β – un MIP-α – un GM-CSF – IL- – Médiane IQR log pg / mL Médiane IQR log pg / mL Par log pg / mL augmenter IP- – – – a IL- – – – IL-α – – – MCP- – – – IL- – – – – – IL- – – – IL-β – – TNF-α – – – – – Cytokine VIH -Négatives Femmes N = Séroconverters VIH N = Pair-Matched Odds Ratio% Intervalle de Confiance P Valeur% Détectable n% Détectable n Par Détection de Cytokine MIP-β – un MIP-α – un GM-CSF – IL- – Médiane IQR log pg / ml Médiane IQR log pg / ml Par log pg / ml augmentation IP- – – – a IL- – – – IL-α – – – MCP- – – – IL- – – – – – – IL- – – – IL-β – – – TNF-α – – – – – Abréviations: GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IL, interleukine; IP-, protéine inductible par l’interféron-y-; IQR, intervalle interquartile; MCP-, protéine chimioattractive monocytaire-; MIP, protéine inflammatoire des macrophages; TNF-α, facteur de nécrose tumorale alphaa Statistiquement significatif après ajustement pour comparaisons multiples

Figure Vue largeDownload clustering hierarchical supervisé a été utilisé pour visualiser la variation des concentrations de cytokines chez les femmes et de regrouper les femmes selon les similitudes de leurs profils d’expression des cytokines en utilisant Qlucore Omics Explorer Femmes qui sont ensuite devenus virus de l’immunodéficience humaine infectées par le VIH n =; les blocs bleus avaient régulé positivement les concentrations de cytokine du lavage cervico-vaginal de préinfection et avaient tendance à se regrouper, tandis que les femmes qui restaient non infectées par le VIH présentaient des concentrations de cytokine plus faibles et étaient également regroupées n =; Le dendrogramme au-dessus de la carte de chaleur illustre les degrés de parenté entre les profils de cytokines génitaux évidents chez les différentes femmes Le dendrogramme sur le côté gauche de la chaleur carte indique les relations entre les profils d’expression des cytokines analysées chez toutes les femmes évaluées dans cette étude. Abréviations: GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages; IL, interleukine; IP-, protéine inductible par l’interféron-y-; MCP-, protéine chimioattractive monocytaire-; MIP, protéine inflammatoire des macrophages; TNF-a, facteur de nécrose tumorale-alphaFigure View largeTélécharger slideUn clustering hiérarchisé non supervisé a été utilisé pour visualiser la variation des concentrations de cytokines chez les femmes et regrouper les femmes selon les similitudes de leurs profils d’expression de cytokines en utilisant Qlucore Omics Explorer Women qui devint plus tard le virus de l’immunodéficience humaine. N = infecté par le VIH; les blocs bleus avaient régulé positivement les concentrations de cytokine du lavage cervico-vaginal de préinfection et avaient tendance à se regrouper, tandis que les femmes qui restaient non infectées par le VIH présentaient des concentrations de cytokine plus faibles et étaient également regroupées n =; Le dendrogramme au-dessus de la carte de chaleur illustre les degrés de parenté entre les profils de cytokines génitaux évidents chez les différentes femmes Le dendrogramme sur le côté gauche de la chaleur carte indique les relations entre les profils d’expression des cytokines analysées chez toutes les femmes évaluées dans cette étude. Abréviations: GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages; IL, interleukine; IP-, protéine inductible par l’interféron-y-; MCP-, protéine chimioattractive monocytaire-; MIP, protéine inflammatoire des macrophages; TNF-a, facteur de nécrose tumorale alpha

Profils inflammatoires génitaux et acquisition du VIH

Parmi les cytokines mesurées dans cette étude, sont classées comme MIP-α pro-inflammatoires ou chimiotactiques, MIP-β, IP-, IL-, MCP-, IL-α, IL-β, IL-, et TNF-α, tandis que IL- est anti-inflammatoire et GM-CSF et IL- sont hématopoïétiques Le risque d’acquisition du VIH était significativement plus élevé chez les femmes qui présentaient un rapport de cotes élevé des cytokines inflammatoires génitales [OR]; % intervalle de confiance [CI], -; P =, comme indiqué par des niveaux élevés d’au moins des cytokines pro-inflammatoires ou chimiotactiques évalués Tableau

Niveau d’inflammabilité génitale avant l’infection par le VIH et l’infection à VIH chez les femmes du Centre de recherche sur le sida en Afrique du Sud Niveau d’inflammation de l’essai Toutes les femmes VIH VIH – Inflammation génitale présente Inflammation génitale absente Total % Intervalle de confiance – Valeur P Niveau d’inflammation Toutes les femmes VIH VIH – Inflammation génitale présente Inflammation génitale absente Total Odds ratio par paire% intervalle de confiance – P valeur Abréviation: VIH, virus de l’immunodéficience humainea Femmes ayant au moins une cytokine inflammatoire interleukine [ IL] -α, IL-β, facteur alpha de nécrose tumorale, IL-, IL-, protéine inductible par l’interféron γ-, protéine chimioattractive monocytaire-, protéine inflammatoire des macrophages [MIP] -α, MIP-β supérieure à la concentration du centile pour chaque cytokine ont été classés comme ayant une inflammation génitale Les femmes qui sont devenues infectées ont un nombre médian légèrement plus élevé d’actes sexuels mensuels et les applicateurs de gel usagé sont retournés chez les femmes. Tableau Le risque accru d’acquisition du VIH associé à l’inflammation génitale était évident chez les femmes assignées à la fois au ténofovir et au gel placebo et n’a pas changé après ajustement pour l’âge, la résidence urbaine / rurale, l’utilisation du préservatif, les contraceptifs hormonaux, le nombre d’actes sexuels, le nombre d’applicateurs usagés retournés, et le VHS; % CI, -; P =

Tableau Caractéristiques démographiques, comportementales et cliniques des femmes ayant contracté le virus de l’immunodéficience humaine VIH Infection au VIH et femmes ayant conservé le VIH Caractéristiques démographiques et comportementales négatives séroconvecteurs VIH n = VIH restant non infecté n = Médiane IQR Médiane IQR Âge, en années – – Nombre de partenaires sexuels pendant la vie – – Retour des applicateurs usagés par mois – -a rapports sexuels rapportés par mois – -a% n% n Résider en milieu rural Terminé lycée A donné naissance Précédemment marié Stable partenaire Rapporté toujours en utilisant un préservatif pendant le sexe Contraception de base Injectable Orale pilule contraceptive Ligature des trompes / hystérectomie Décharge génitale initiale Prévalence du virus de l’herpès simplex / b Assigné à l’utilisation du gel de ténofovir Caractéristiques démographiques et comportementales Séroponitrices du VIH n = Restants du VIH non infectés n = IQR médian M edian IQR Âge, en années – – Nombre de partenaires sexuels au cours de la vie – – Retour des applicateurs usagés par mois – -a rapports sexuels rapportés par mois – -a% n% n Résider en milieu rural Terminé lycée A donné naissance Précédemment marié Stable partenaire Signalé Toujours utiliser un préservatif pendant le rapport sexuel Contraception de base Injectable Pilule contraceptive orale Ligature des trompes / hystérectomie Décharge génitale initiale Prévalence du virus de l’herpès simplex / b Affectation du gel au ténofovir Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, rangeaP interquartile & lt; sur une épreuve de Wilcoxon signée pour une paire de données Une femme n’avait pas d’échantillon à testerViewIndépendamment de la définition de l’inflammation génitale appliquée, en utilisant diverses permutations des cytokines, la relation entre les profils de cytokines et le risque d’infection par le VIH restait évidente. % CI, – ou ≥ OU,; % IC, – de ces cytokines au-dessus du percentile th ont un risque accru d’infection par le VIH En outre, les femmes avec ≥ OU,; % CI, – ou ≥ OU,; % IC, – des chimiokines évaluées MIP-α, MIP-β, IP-, IL-, et MCP- au-dessus du percentile ont un risque accru d’acquisition du VIHPLSDA a déjà été utilisé pour identifier les combinaisons multivariées de caractéristiques qui différencient le mieux les individus Selon cette approche, nous avons identifié des profils de cytokines spécifiques qui différenciaient les femmes ayant contracté l’infection par le VIH de celles qui restaient non infectées. Variable latente LV de notre modèle PLSDA mieux séparées des femmes infectées par celles qui restaient non infectées. ont été infectés avec des niveaux plus élevés de cytokines chargées positivement sur LV MIP-α, MIP-β, IP-, IL-, IL-α, IL-β, IL-, TNF-α, IL-, et IL- et des niveaux comparativement plus faibles de cytokines chargées négativement sur LV MCP- et GM-CSF; Figure B Une régression logistique conditionnelle utilisant les scores VG comme variable indépendante a déterminé que les probabilités d’acquisition du VIH étaient de [% CI], -; En outre, en utilisant ce modèle de PLSDA, MIP-α, MIP-β, IP- et IL- ont été identifiés comme les plus critiques des cytokines pour classer les groupes mis en évidence par projection à importance variable [VIP ] scores & gt; Ce résultat en utilisant une approche relativement impartiale était en accord avec notre analyse univariée des cytokines.

A, le modèle d’analyse discriminante des moindres carrés partiels de toutes les cytokines a classé les individus avec une précision globale de% pour la classification et un% de précision pour la validation croisée bleue, reste non infecté; Les cytokines multivariées associées à l’infection par le VIH Comme les individus infectés par le VIH se sont regroupés dans la région positive de la variable latente LV A, les cytokines sont positivement infectées par le VIH. chargé sur la protéine inflammatoire des macrophages du LV [MIP] -α, MIP-β, protéine inductible à l’interféron γ- [IP-], interleukine [IL] -, IL-α, IL-β, IL-, facteur de nécrose tumorale alpha [ TNF-α], IL-, et IL-B sont élevés dans les profils de ceux qui sont devenus infectés alors que les charges négatives monocyte chemoattractant protein- [MCP-], granulocyte macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF] ont été comparativement réduites Analyse de régression logistique ont indiqué que des scores plus élevés sur LV étaient associés à un intervalle de confiance en%, et P = chances plus élevées d’infection. Les scores de projection d’importance variable indiquaient que MIP-α, MIP-β, IL- et IP- étaient les plus importants pour cl A, modèle d’analyse discriminante des moindres carrés partiels de toutes les cytokines classées individus avec% de précision globale pour la classification et% de précision pour la validation croisée bleue, rester non infecté; Les cytokines multivariées associées à l’infection par le VIH Comme les individus infectés par le VIH se sont regroupés dans la région positive de la variable latente LV A, les cytokines sont positivement infectées par le VIH. chargé sur la protéine inflammatoire des macrophages du LV [MIP] -α, MIP-β, protéine inductible à l’interféron γ- [IP-], interleukine [IL] -, IL-α, IL-β, IL-, facteur de nécrose tumorale alpha [ TNF-α], IL-, et IL-B sont élevés dans les profils de ceux qui sont devenus infectés alors que les charges négatives monocyte chemoattractant protein- [MCP-], granulocyte macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF] ont été comparativement réduites Analyse de régression logistique ont indiqué que des scores plus élevés sur LV étaient associés à un intervalle de confiance en%, et P = chances plus élevées d’infection. Les scores de projection d’importance variable indiquaient que MIP-α, MIP-β, IL- et IP- étaient les plus importants pour cl Assication des groupes

Persistance des cytokines inflammatoires génitales élevées

Dans une analyse longitudinale, les concentrations de cytokines génitales à des points temporels ont été examinées chez les femmes qui ont ensuite acquis le VIH et chez les femmes qui sont restées non infectées temps médian entre l’échantillonnage était semaines [intervalle, -] La corrélation coefficient pour les concentrations de cytokine à ces points de temps était & gt; pour IL-α, IL-β, IL-, TNF-α, MIP-β, IL- et MCP-P & lt; ajustement suivant pour des comparaisons multiples; Figure, indiquant que les femmes ayant les plus fortes concentrations de cytokines à un moment donné sont classées de manière similaire au deuxième point temporel. Dans un tableau complémentaire d’analyse de paires appariées, les concentrations de cytokines ne diffèrent pas significativement entre les points temporels.

Vue de la figure grandDownload slideCorrélations de Spearman entre les concentrations de cytokine du tractus génital chez les mêmes femmes n = à des points temporels semaines médianes [range, -] Le coefficient de corrélation était & gt; P & lt; pour l’interleukine IL-α, IL-β, IL-, TNF-α du facteur de nécrose tumorale, MCP- protéine chimioattractive monocytaire, protéine MIP-β inflammatoire des macrophages et IL-, et ces associations sont demeurées significatives après ajustement pour comparaisons multiples Abréviations: GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages; IP-, interféron-γ protéine inductible-Figure View largeTéléchargement diapositiveCorrélations entre les concentrations de cytokines du tractus génital chez les mêmes femmes n = à des points temporels semaines médianes [intervalle, -] Le coefficient de corrélation était & gt; P & lt; pour l’interleukine IL-α, IL-β, IL-, TNF-α du facteur de nécrose tumorale, MCP- protéine chimioattractive monocytaire, protéine MIP-β inflammatoire des macrophages et IL-, et ces associations sont demeurées significatives après ajustement pour comparaisons multiples Abréviations: GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages; IP-, interféron-γ protéine inductible-

À la recherche de causes possibles de cytokines inflammatoires génitales surélevées

Aucune association significative n’a été trouvée entre un profil inflammatoire génital élevé défini par ≥ des cytokines inflammatoires au-dessus du percentile th et des pertes vaginales, ulcération génitale, HSV- sérostatique, choix contraceptif, utilisation de substances intravaginales, présence d’un partenaire stable, parité, et actes sexuels par mois Tableau Les femmes sans inflammation génitale ont rapporté une utilisation moins fréquente du préservatif P = Aucune des cytokines inflammatoires mesurées dans les LCV ne différait entre les femmes dans les bras ténofovir et placebo Figure

Tableau Relation entre l’inflammation génitale et les causes comportementales, cliniques et systémiques possibles Caractéristiques démographiques et comportementales Inflammation génitale Présent n = Inflammation génitale Absente n = P Valeur% n% n Âge en années médiane [IQR] – – Affectation du gel de ténofovir milieu rural Complété lycée Doit naissance précédente Nombre de naissances vivantes médiane [IQR] – – Marié Partenaire stable Rapport sexuel rapporté par mois médiane [IQR] – – Nombre de partenaires sexuels en médiane de la vie [IQR] – – Signalé toujours en utilisant un préservatif pendant sexe HSV- statut au cours de l’étude Base positive positive Nouvelle infection acquise Reste négatif Rejet génital à la visite échantillonnée Ulcère génital à la visite échantillonnée Choix contraceptif à la visite échantillonnée Depo-Provera ou Nur-Isterate Injectable Contraceptifs oraux e pilule Ligature des trompes / hystérectomie Insertions intravaginales au cours de la visite échantillonnée Insertions intravaginales à tout moment pendant l’essai Infections sexuellement transmissibles par réaction de la chaîne polymérase Inflammation génitale Présent n = Inflammation génitale Absente n =% n% n Trichomonas vaginalis Chlamydia trachomatis Neisseria gonorrhoeae HSV- une des infections sexuellement transmissibles ci-dessus Concentration de cytokine plasmatique pg / mLb Inflammation génitale Présent n = IQR médian Inflammation génitale Absente n = médiane IQR IL-β – – IL-α – – IL- – – IL- – – IL- – – IL – – – GM-CSF – – TNF-α – – IP- – – MCP- – – MIP-β – – MIP-α – – Caractéristique démographique et comportementale Inflammation génitale Présent n = Inflammation génitale Absente n = P Valeur% n% n Âge en années médian [IQR] – – Assigné à utiliser le gel ténofovir Résider en milieu rural Terminé lycée A donné naissance auparavant Nombre de naissances vivantes médiane [IQR] – – Marié Partenaire stable Rapports sexuels rapportés par mois médiane [IQR] – – Nombre de rapports sexuels partenaires dans la durée de vie médiane [IQR] – – Toujours utiliser un préservatif pendant le sexe HSV- statut pendant l’étudea Ligne de base positive Nouvelle infection acquise Reste négatif Rejet génital à la visite échantillonnée Ulcère génital à la visite échantillonnée Choix contraceptif à la visite échantillonnée Depo-Provera ou Nurse injectable Isterate Pilule contraceptive orale Ligature des trompes / hystérectomie Insertions intravaginales à l’intérieur de la visite échantillonnée Insertions intravaginales à tout moment pendant l’essai Infections sexuellement transmissibles par réaction de la chaîne de polymérase G Inflammation en cours Présence n = Inflammation génitale Absente n =% n% n Trichomonas vaginalis Chlamydia trachomatis Neisseria gonorrhoeae HSV- L’une des infections sexuellement transmissibles ci-dessus Concentration en cytokine plasmatique pg / mLb Inflammation génitale Présent n = IQR médiane Inflammation génitale absente n = Médiane IQR IL-β – IL-α-IL- IL-IL- IL-IL ILS GM-CSF TNF α α IP- MCP MIP β MIP -α – – La visite échantillonnée fait référence à la visite à laquelle les concentrations de cytokines génitales ont été évaluées. Les insertions intravaginales se rapportent à l’insertion rapportée de toute substance et / ou doigts dans les voies génitales. Abréviations: GM-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes macrophages; HSV-, type de virus de l’herpès simplex; IL, interleukine; IP-, protéine inductible par l’interféron-y-; IQR, intervalle interquartile; MCP-, protéine chimioattractive monocytaire-; MIP, protéine inflammatoire des macrophages; TNF-α, facteur de nécrose tumorale-alphaa Une femme avait manqué HSV-datab Les données sur la concentration plasmatique de cytokine étaient disponibles pour un sous-groupe de femmes qui avaient une inflammation génitale et des femmes qui n’avaient pas d’inflammation.

Figure View largeTéléchargement des concentrations de cytokine dans le lavage cervico-vaginal Échantillons CVL du placebo non infectés par le virus de l’immunodéficience humaine et du ténofovir utilisateurs de gel de TFV Les concentrations de cytokine CVL chez les femmes qui utilisaient un gel placebo n = sont indiquées par des cercles bleus; les cercles rouges indiquent ceux des utilisateurs de gel de TFV n = Les lignes indiquent les médianes Aucune différence significative P & lt; ont été trouvés en utilisant Mann-Whitney U test Abréviations: GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; IL, interleukine; IP-, protéine inductible par l’interféron-y-; MCP, protéine chimioattractive monocytaire; MIP, protéine inflammatoire des macrophages; Les concentrations de cytokine chez les femmes qui utilisaient un gel placebo n = sont indiquées par des cercles bleus; les concentrations de cytokine dans le lavage cervico-vaginal sont: les cercles rouges indiquent ceux des utilisateurs de gel de TFV n = Les lignes indiquent les médianes Aucune différence significative P & lt; ont été trouvés en utilisant Mann-Whitney U test Abréviations: GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; IL, interleukine; IP-, protéine inductible par l’interféron-y-; MCP, protéine chimioattractive monocytaire; MIP, protéine inflammatoire des macrophages; TNF-α, facteur de nécrose tumorale-alpha Les associations entre les concentrations cytokiniques génitales et plasmatiques ont été étudiées chez un sous-groupe de femmes n = Les concentrations plasmatiques de cytokines n’étaient pas élevées chez les femmes ayant développé des cytokines génitales n = comparées aux femmes n’ayant pas de cytokines génitales n =; En outre, les concentrations de cytokines plasmatiques et génitales ne sont pas significativement corrélées. Des échantillons pour le dépistage des IST étaient disponibles chez les femmes présentant des profils inflammatoires génitaux élevés et sans signe d’inflammation génitale. Dix femmes souffrant d’inflammation génitale% et femmes sans inflammation génitale pour T vaginalis, C trachomatis, N gonorrhoeae ou HSV-P =; Tableau Vingt pour cent des cytokines inflammatoires génitales élevées mesurées dans cette étude pourraient être attribuées à la présence de l’une des IST courantes causées par ces organismes en ligne. La plus forte association avec l’inflammation génitale était avec T vaginalis. Ces résultats montrent que les ITS, y compris celles causées par T vaginalis n’a pas pu expliquer complètement la majorité de l’inflammation génitale détectée dans cette étude, suggérant que d’autres médiateurs inflammatoires pourraient jouer un rôle. Des concentrations élevées d’IL-, IP-, MCP- et MIP-β étaient significativement associées à un âge plus jeune, après ajustement pour écoulement, ITS et utilisation de contraceptifs hormonaux coefficient β par année diminution de l’âge [valeur P]: log pg / mL [P =], log pg / mL [P =], log pg / mL [P =], et log pg / mL [P =], respectivement, L’âge, cependant, ne différait pas chez les femmes définies comme ayant une inflammation génitale par rapport à celles qui ne l’ont pas

DISCUSSION

Ceci est en accord avec d’autres rapports que les concentrations de cytokines génitales ne sont pas liées à des concentrations systémiques de cytokines Combinées, les preuves indiquent un facteur de compartiment génital comme une cause probable de l’inflammation génitale persistante qui Comme les infections génitales sont associées à une augmentation des concentrations locales de cytokines inflammatoires , nous avons évalué les associations entre les cytokines inflammatoires et les IST courantes. La moitié des femmes souffrant d’inflammation génitale et un tiers des femmes sans inflammation génitale STI Relativement peu de femmes dans cette étude avaient des pertes vaginales n = ou ulcération génitale n = Seulement% des femmes qui avaient un profil inflammatoire génital élevé avaient des signes d’infection, et cela ne différait pas significativement chez les femmes qui n’avaient pas d’inflammation% Par conséquent, ces conditions génitales ne pouvaient pas représenter plus d’une petite fraction de Les limites de cette étude sont que nous n’avons pas été en mesure de dépister toutes les femmes pour des IST, parce que des échantillons n’étaient pas disponibles, et nous n’avons pas été en mesure d’évaluer la vaginose bactérienne comme un potentiel. cause de l’inflammation génitale Le rôle de la vaginose bactérienne ainsi que d’autres causes possibles d’inflammation génitale, y compris les pratiques d’hygiène vaginale , l’exposition aux protéines séminales , aux lubrifiants , aux cycles hormonaux, aux papillomavirus schistosomiase , sont étudiées dans des études de suivi Toutes les femmes de cette étude utilisaient un placebo ou un gel de ténofovir Bien qu’il n’y ait pas de différences de concentrations de cytokines entre ces groupes, les deux gels peuvent avoir entraîné des variations de niveaux de cytokines au niveau individuel Il a été suggéré que le gel d’hydroxyéthylcellulose, qui a été utilisé comme placebo dans cet essai, augmente certaines cytokines génitales et pourrait avoir d Les profils inflammatoires génitaux des femmes qui ont utilisé le gel dans cette étude Plusieurs études ont suggéré que les caractéristiques démographiques ou géographiques des femmes peuvent influencer l’environnement inflammatoire génital Les femmes blanches avec une flore vaginale normale ont des concentrations de cytokines pro-inflammatoires cervicales plus élevées. En outre, la distribution allélique aux sites couramment testés dans les gènes codant pour certaines cytokines pro-inflammatoires différait significativement entre les populations blanches et noires . De nombreuses études ont également montré une grande variation des concentrations de cytokines génitales dans les groupes témoins. les femmes qui n’ont pas d’infections communes, n’utilisent pas de contraception hormonale, et n’ont pas de plasma séminal détectable dans leurs sécrétions génitales [,,] Ces résultats suggèrent que le milieu immunitaire sain « normal » dans le tractus génital féminin diffère niveau et au niveau individuel et peut influencer sus Bien que les cytokines évaluées dans cette étude soient des biomarqueurs bien établis du recrutement cellulaire dans le tractus génital et jouent un rôle important dans l’inflammation génitale [,,], une limitation était que nous n’avions pas de spécimens de tissus génitaux correspondants disponibles chez les femmes avant ils ont été infectés pour l’évaluation de l’infiltration des cellules cibles du VIH ou des études mécanistiques plus approfondies. Les femmes plus jeunes présentaient des concentrations génitales plus élevées d’IL-, IP-, MCP- et MIP-β par rapport aux femmes plus âgées. En plus des facteurs comportementaux, pour les taux plus élevés d’infection à VIH observés chez les jeunes femmes sud-africaines Bien que les femmes infectées plus tard par le VIH aient signalé une activité sexuelle plus fréquente que celles non infectées, la relation entre inflammation et risque de VIH l’infection était indépendante du nombre et de la fréquence des rapports sexuels De plus, les concentrations de cytokines génitales n’étaient pas associées Les femmes qui n’avaient pas d’inflammation génitale ont signalé une utilisation moins fréquente du préservatif par rapport aux femmes ayant un profil inflammatoire, ce qui peut être dû à des différences dans la perception du risque entre les groupes En conclusion, la susceptibilité au VIH L’augmentation de la fréquence des cytokines inflammatoires chez les femmes plus jeunes peut être un facteur important des taux élevés d’incidence du VIH chez les jeunes femmes en Afrique Alors qu’une fraction de l’inflammation génitale peut être Le traitement des IST asymptomatiques et des agents topiques pour moduler l’inflammation sont des mécanismes potentiellement importants pour réduire la susceptibilité à l’infection par le VIH, en particulier chez les jeunes femmes, où l’épidémie est la plus sévère en Afrique. mécanismes nécessitent une enquête plus approfondie ation

Remarques

Remerciements Nous remercions Jim Rooney Gilead Sciences, Glaudina Loots Département sud-africain des sciences & amp; Technologie, David Ami, Henry Gabelnick et Gustavo Doncel CONRAD, ainsi que Lee Claypool et Matthew Barnhart Agence américaine pour le développement international [USAID] pour leur aide et leur soutien Les auteurs reconnaissent le CAPRISA et le Ténofovir en gel. pour la coordination de la collecte, le traitement, le stockage et l’expédition des échantillonsDisclaimer Les opinions exprimées par les auteurs ne reflètent pas nécessairement celles de l’USAID, de Gilead Sciences, de Eastern Virginia Medical School ou de CONRAD. et analyse, décision de publier ou préparation du manuscrit. Soutien financier L’essai CAPRISA a été soutenu par USAID http: // wwwusaidgov, FHI http: // wwwfhiorg; Accord de coopération USAID GPO-A —-, contrat, et l’Agence d’innovation technologique LIFElab du ministère de la Science du gouvernement sud-africain & amp; Technologie http: // wwwdstgovza Tenofovir a été fourni par Gilead Sciences, et le gel a été fabriqué et fourni pour l’essai CAPRISA par CONRAD http: // wwwconradorg Les études actuelles font partie du programme CAPRISA TRAPS, qui est financé par CONRAD, Virginie orientale Faculté de médecine Bourse de coopération USAID GP —, accord de sous-projet PPA -, et le Département sud-africain de la science & amp; Les technologies D A L et K B A ont été financées par les National Institutes of Health des États-Unis; Les tests U-AI Cytokine Luminex ont été financés par une subvention de la Poliomyelitis Research Foundation d’Afrique du Sud J-A S P; le Conseil de recherche médicale sud-africaine, la Carnegie Corporation, l’Université du Cap Clinical Infectious Research Initiative Wellcome Trust, et la Fondation nationale de recherche de l’Afrique du Sud [LM] Nous remercions le Programme international de recherche sur le sida des NIH http: // wwwnihgov ; CIPRA subvention AI pour l’infrastructure de recherche Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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